Glycopeptides
Les antibiotiques Glycopeptidiques inhibent la synthèse des peptidoglycanes dans les parois cellulaires des GPOs. Auparavant, la teicoplanine (principalement utilisée en dehors des États-Unis) et la vancomycine étaient les seuls antibiotiques glycopeptidiques. Maintenant, des lipoglycopeptides (dalbavancine, oritavancine et télavancine) ont été ajoutés à l’armamentarium antimicrobien. La plupart de nos connaissances sur la résistance aux glycopeptides proviennent d’études cliniques et de laboratoire avec la vancomycine., L’utilisation accrue de vancomycine (comme traitement oral de la colite à Clostridium difficile, comme traitement des infections à SARM et à S. pneumoniae résistantes à la pénicilline, et l’augmentation de l’utilisation de glycopeptides dans l’élevage) a été associée à une résistance accrue chez les GPOs.101
la vancomycine se lie à la terminaison C d-Ala-d-Ala des précurseurs du peptidoglycane, bloquant ainsi leur addition à la chaîne peptidoglycane en croissance et empêchant les étapes ultérieures de transglycosylation et de transpeptidation de la biosynthèse de la paroi cellulaire., Parce que la vancomycine doit pénétrer dans le peptidoglycane pour atteindre sa cible et que de nombreux résidus de d-Ala-d-Ala sont présents dans la paroi cellulaire, la vancomycine est un médicament relativement inefficace pour obtenir des concentrations élevées autour de ses cibles réelles, car les molécules de médicaments deviennent également liées par de fausses cibles dans le peptidoglycane.102 Ce phénomène contribue à ralentir l’activité bactéricide. Les mécanismes de résistance à la vancomycine identifiés à ce jour sont la modification de la cible, l’élimination de la cible sensible et la diminution de la perméabilité secondaire aux changements de la paroi cellulaire.,27,103
chez les entérocoques, les gènes van codent le phénotype de résistance. Plusieurs gènes van (vanA, B, C, D, E, F, G, L, M, N) ont été décrits et sont caractérisés par des valeurs de CMI élevées de vancomycine et de teicoplanine, la transférabilité, la localisation génétique dans l’hôte bactérien (chromosome versus transposon ou plasmide), l’expression inductible ou constitutive et la cible modifiée produite.27 104 les gènes van Les plus cliniquement pertinents restent vanA et vanB qui confèrent une résistance inductible de haut niveau (CMI ≥64 µg/mL) chez E. faecium et E. faecalis., Les organismes contenant du vanA sont de loin les plus communs en Europe et aux États-Unis. Les opérons vanA et vanB peuvent être situés sur des transposons, qui sont transférables par des plasmides ou de grands éléments chromosomiques mobiles.27 la transférabilité des gènes vanA et vanB est à la base des mesures de contrôle des infections visant à surveiller et à prévenir la propagation des entérocoques résistants à la vancomycine (ERV). Les gènes Vana et vanB codent des enzymes de ligase qui changent l’acyl-d-Ala-d-Ala C-terminus des précurseurs de peptidoglycan du lipide II en acyl-d-Ala-D-Lac (lactate)., Cette ligature altérée entraîne une altération du site de liaison de la vancomycine et donc une affinité ~1000 fois plus faible pour sa cible.105 les enzymes sont régulées dans un opéron par une kinase de capteur à 2 composants et une paire de régulateurs de réponse (VanR-VanS) qui répond aux stimuli et mutations environnementaux et est responsable des phénotypes de résistance inductible et constitutive.106
La résistance de faible niveau (MIC, 2-32 µg / mL), trouvée chez Enterococcus gallinarum, E. casseliflavus et E. flavescens, est codée par les gènes vanC (vanC1, vanC2, vanC3, respectivement)., La substitution de l’acyl-d-Ala-d-Ala par l’acyl-d-Ala-D-Ser entraîne une affinité environ six fois plus faible de la vancomycine pour sa cible précurseur du peptidoglycane.107 contrairement à vanA / B, les gènes vanC sont codés chromosomalement et ne sont pas transférables. Par conséquent, les espèces contenant des vanC ne sont pas considérées comme de « vraies” ERV aux fins du contrôle des infections.
Une résistance à la vancomycine peut survenir chez S. aureus, y compris S. aureus résistant à la vancomycine (VRSA; CMI ≥16 µg/mL) et S. aureus intermédiaire à la vancomycine (VISA; CMI, 4-8 µg/mL). Isolé pour la première fois en 2002, le VRSA a été confirmé 13 fois aux États-Unis.,108 toutes les souches VRSA testées portent le gène Vana ligase, probablement issu d’une ERV coinfectrice ou colonisatrice. Les facteurs de risque des patients atteints d’infections à VRSA comprennent un âge plus avancé, une diminution du flux sanguin vers les membres inférieurs, des ulcères chroniques, des antécédents de traitement à la vancomycine et un isolement concomitant ou antérieur du SARM ou de L’ERV, ou les deux.109 110 à ce jour, VRSA n’a pas été trouvé chez les enfants.111 les souches VRSA ont des valeurs de CMI élevées et sont facilement détectables par des tests de sensibilité aux antimicrobiens de routine; les souches VISA ont des CMI plus faibles, sont hétérogènes et sont plus difficiles à détecter.,
le mécanisme de résistance des souches VISA semble être une paroi cellulaire épaissie; les isolats VISA ne portent pas de gènes van.104 isolats VISA ont généralement de multiples mutations métaboliques,102,112, mais la seule corrélation stricte avec le phénotype VISA est une paroi cellulaire épaissie, comme le montre la microscopie électronique.113 cette paroi cellulaire épaissie, qui agit pour séquestrer ou” obstruer » la vancomycine dans le peptidoglycane, est supposée réduire la susceptibilité.102 114 certaines populations de S., les aureus contiennent des cellules filles qui montrent une augmentation des MICs de vancomycine de 1 à 4 µg / mL; ce type est appelé VISA hétérorésistant (ou hétérogène) (hVISA). Bien que toujours « sensibles », les sous-populations de hVISA peuvent proliférer et devenir le clone dominant sous la pression sélective de l’utilisation de la vancomycine.114 mutations par étapes dans certains loci (c.-à-d., les systèmes à 2 composants GraR-GraS et VraR-VraS) peuvent conduire à un phénotype hVISA, puis à un véritable phénotype VISA.,112 par rapport aux patients atteints d’infections à SARM dans le sang, les patients atteints d’infections à hVISA ont été signalés comme ayant plus de jours de bactériémie, des taux plus élevés d’endocardite et d’ostéomyélite et des taux plus élevés d’échec du traitement par vancomycine, mais aucune différence dans les taux de mortalité.115 la prévalence et l’impact clinique du phénotype hVISA sont encore largement inconnus car la détection de hVISA peut être difficile et n’est pas systématiquement effectuée par les laboratoires cliniques.112
certains GPOs sont intrinsèquement résistants à la vancomycine, notamment Erysipelothrix, Leuconostoc, Pediococcus et Lactobacillus.,116 bien que les précurseurs peptidoglycanes de ces organismes se terminent par le d-Ala-D-Lac, leurs génomes ne semblent pas contenir de gènes homologues aux gènes van entérococciques.117 les ligases Leuconostoc d-Ala-D-Lac semblent avoir évolué indépendamment des ligases van entérococciques, peut-être en raison de l’abondance de lactate dans l’environnement pour ces organismes.117 le mécanisme de résistance à la vancomycine chez Érysipélothrix est inconnu.,
comme les glycopeptides, les lipoglycopeptides (dalbavancine, oritavancine et télavancine) ont un noyau heptapeptide, mais ces médicaments ont des chaînes latérales lipophiles qui fournissent une activité antimicrobienne supplémentaire par rapport à la vancomycine. En plus d’inhiber la synthèse du peptidoglycane, la télavancine et l’oritavancine perturbent l’intégrité de la membrane et augmentent la perméabilité; l’oritavancine inhibe également la synthèse de l’ARN.118 le gène vanA confère une résistance à la dalbavancine et à la télavancine, mais pas à l’oritavancine. Tous les lipoglycopeptides maintiennent une activité contre les ERV contenant du vanB., De plus, tous les lipoglycopeptides ont une activité contre VISA, mais seule l’oritavancine est active contre VRSA.118