la méthémoglobinémie congénitale récessive autosomique est causée par des mutations du gène CYB5R3. Ce gène fournit des instructions pour fabriquer une enzyme appelée cytochrome b5 réductase 3. Cette enzyme est impliquée dans le transfert de particules chargées négativement appelées électrons d’une molécule à une autre. Deux versions (isoformes) de cette enzyme sont produites à partir du gène CYB5R3., L’isoforme soluble n’est présente que dans les globules rouges et l’isoforme liée à la membrane se trouve dans tous les autres types de cellules.
Chaque molécule d’hémoglobine contient quatre atomes de fer, qui sont nécessaires pour transporter l’oxygène. Dans les globules rouges normaux, le fer dans l’hémoglobine est ferreux (Fe2+), mais il peut devenir spontanément ferrique (Fe3+). Lorsque l’hémoglobine contient du fer ferrique, c’est la méthémoglobine. L’isoforme soluble de la cytochrome b5 réductase 3 change le fer ferrique en fer ferreux afin que l’hémoglobine puisse fournir de l’oxygène aux tissus. Normalement, les globules rouges contiennent moins de 2% de méthémoglobine.,
L’isoforme membranaires est largement utilisé dans le corps. Cette isoforme est nécessaire pour de nombreuses réactions chimiques, y compris la dégradation et la formation d’acides gras, la formation de cholestérol et la dégradation de diverses molécules et médicaments.
Les mutations du gène CYB5R3 qui provoquent une méthémoglobinémie congénitale autosomique récessive de type I réduisent généralement l’activité ou la stabilité de l’enzyme. En conséquence, l’enzyme ne peut pas transformer efficacement le fer ferrique en fer ferreux, ce qui entraîne une augmentation de 10 à 50% de la méthémoglobine dans les globules rouges., Cette augmentation de la méthémoglobine et la diminution correspondante de l’hémoglobine normale réduit la quantité d’oxygène délivrée aux tissus. L’activité enzymatique altérée affecte uniquement les globules rouges, car d’autres cellules peuvent compenser une diminution de l’activité enzymatique, mais les globules rouges ne le peuvent pas.
Les Mutations qui provoquent une méthémoglobinémie congénitale autosomique récessive de type II entraînent généralement une perte complète de l’activité enzymatique. Les cellules ne peuvent pas compenser une perte complète de cette enzyme, ce qui entraîne une augmentation de 10 à 70% de la méthémoglobine dans les globules rouges., Cette augmentation de la méthémoglobine et la diminution correspondante de l’hémoglobine normale entraînent une cyanose. Le manque d’activité enzymatique dans d’autres cellules conduit aux caractéristiques neurologiques associées au type II. Les chercheurs soupçonnent que les problèmes neurologiques sont causés par une altération de la formation d’acides gras et de cholestérol, ce qui réduit la production d’une substance grasse appelée myéline. La myéline
isole les cellules nerveuses et favorise la transmission rapide de l’influx nerveux., Cette capacité réduite à former de la myéline (hypomyélinisation) entraîne une perte de cellules nerveuses, en particulier dans le cerveau. La perte de ces cellules contribue probablement à l’encéphalopathie et aux troubles du mouvement caractéristiques de la méthémoglobinémie congénitale autosomique récessive de type II.