Il est clairement établi que les patients qui ont eu un événement coronarien tel qu’un infarctus du myocarde (im) ou une opération de pontage devraient prendre de l’aspirine à faible dose pour prévenir les récidives. Les avantages de l’aspirine chez les patients présentant des niveaux de risque plus faibles sont plus controversés car la prévention de L’im doit être équilibrée par rapport au risque de saignement, à la fois dans l’intestin et dans le cerveau pour produire un accident vasculaire cérébral hémorragique., La question de savoir si les patients hypertendus doivent être avisés de prendre de l’aspirine de manière systématique semble avoir été résolue par L’étude Hot (Hypertension Optimal Treatment), dans laquelle près de 19 000 patients hypertendus ont été randomisés pour prendre de l’aspirine à 75 mg/j ou un placebo et suivis pendant 5 ans. Le résultat, qui a été publié en 1998, a conclu que l’aspirine réduisait les événements cardiovasculaires majeurs de 15% (p =0,03) et tous les Sm de 36% (p =0,002). Il n’y avait aucun effet sur les taux d’AVC., Pour mettre les bénéfices en perspective, L’essai HOT a montré que l’aspirine à faible dose prévenait entre un et deux événements cardiovasculaires majeurs pour 1000 patients-années (équivalent à 100 patients traités pendant 10 ans). Autrement dit, 176 patients devraient être traités pendant 4 ans pour prévenir un événement. La conclusion de cette analyse était que  » l’association de l’acide acétylsalicylique avec un traitement antihypertenseur peut donc être recommandée, à condition que la pression artérielle soit bien contrôlée et que le risque de saignement gastro-intestinal et nasal soit soigneusement évalué., »Conformément à ce résultat, le récent septième rapport du Comité national mixte sur la prévention, la détection, L’évaluation et le traitement de l’hypertension artérielle a déclaré que « le traitement à faible dose d’aspirine ne doit être envisagé que lorsqu’il est contrôlé en raison du risque accru d’accident vasculaire cérébral hémorragique lorsque l’hypertension n’est pas contrôlée. »Alors là, on pourrait penser, la question devrait se reposer.,

en effet, il aurait pu, si la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis n’avait pas accepté d’examiner une « pétition citoyenne » présentée par Bayer HealthCare, le principal fabricant d’aspirine, déclarant que « l’aspirine devrait être recommandée pour les personnes qui A) ont un risque de 10% ou plus d’événements sur 10 ans ou B) pour qui il y a un avantage positif, »Une demande similaire avait été faite précédemment, et le Comité consultatif Cardiorénal de la FDA a examiné les preuves en 1989, mais a conclu qu’il n’y avait pas suffisamment de preuves pour soutenir une allégation de prévention primaire. À cette époque, il n’y avait que deux études de prévention primaire, publiées en 1988 et 1989, toutes deux utilisant des médecins masculins comme sujets. La première était L’étude des médecins britanniques, qui n’a trouvé aucun bénéfice global chez 5138 médecins traités avec 500 mg d’aspirine ou un placebo pendant 6 ans et a également noté un risque plus élevé de saignement gastro-intestinal., La seconde était L’étude sur la santé des médecins, qui a randomisé 22 000 médecins à 325 mg d’aspirine ou un placebo tous les deux jours. L’essai a été interrompu prématurément parce qu’il y avait une réduction marquée de la MIs fatale et non fatale.

Depuis lors, trois autres essais de prévention primaire ont été publiés: le Thrombosis Prevention Trial (TPT), le Primary Prevention Project (PPP) et HOT., Ces cinq études, qui comprenaient un total de participants 55,000, ont été examinées dans une méta-analyse par le us Preventive Services Task Force en 2002, qui a estimé les risques et les avantages de l’aspirine en fonction du niveau de risque des patients pour la maladie coronarienne (CHD). Quatre des cinq études (à l’exception de L’étude des médecins britanniques) ont montré une réduction du SMI, mais aucune n’a trouvé de différence dans la mortalité globale., L’analyse a supposé que le nombre d’im évités serait proportionnel au risque d’im chez les patients et que les risques de saignements gastro-intestinaux et d’accidents vasculaires cérébraux hémorragiques seraient les mêmes chez les patients à faible et à haut risque. L’estimation qui a conduit le groupe de travail à recommander l’aspirine chez les patients à risque modéré (10% sur 10 ans) était que sur une période de 5 ans, si 1000 de ces patients prenaient de l’aspirine, 14 sm seraient évités au prix d’un accident vasculaire cérébral hémorragique et de trois hémorragies gastro-intestinales majeures., L’American Diabetes Association est arrivée à des conclusions similaires: « considérez le traitement à l’aspirine comme stratégie de prévention primaire chez les hommes et les femmes à haut risque atteints de diabète de type 1 ou de type 2. »L’American Heart Association était plus prudente avec sa déclaration: » des données supplémentaires en prévention primaire sont nécessaires pour une évaluation complète du rapport bénéfice / risque de l’aspirine. »

Les partisans de l’approbation de l’aspirine pour la prévention primaire chez les patients à risque modéré ont fait plusieurs points lors de la récente audience de la FDA. Le premier avait à voir avec la morbidité actuelle et projetée de CHD., Premièrement, bien qu’il y ait eu une réduction bien médiatisée de la mortalité par maladie coronarienne au cours des 20 dernières années, le nombre de nouveaux cas n’a pas diminué. Deuxièmement, l’épidémie actuelle d’obésité entraînera une augmentation marquée des nouveaux cas au cours des prochaines années. Troisièmement, 20% des cas présentent une mort subite. Quatrièmement, l’insuffisance cardiaque congestive, qui est un résultat majeur de la maladie coronarienne, est l’une des seules maladies chroniques pour lesquelles l’incidence et la mortalité ont augmenté chaque année au cours des 25 dernières années.,

compte tenu de ces arguments et recommandations des autorités établies, on pourrait s’attendre à ce que le Comité consultatif de la FDA accepte facilement la pétition du citoyen. En fait, la Commission, dont je suis membre, a voté à 11 voix contre trois contre le changement d’étiquette proposé. Un certain nombre de raisons laissaient entendre que la preuve n’était pas aussi solide que celle proposée à l’origine. Ceux-ci portent en détail parce que les arguments ont à voir avec la façon dont les données des essais cliniques sont analysées et présentées., Premièrement, lorsque le risque réel de MCC sur 10 ans dans les essais de prévention primaire a été examiné, un seul (TPT) est tombé dans le groupe « risque modéré » (10% -20% sur 10 ans); les autres étaient tous inférieurs à 10%. TPT a montré une réduction de 32% Des MIs non fatales avec l’aspirine et une réduction plus faible de toutes les MIs (29%)., Chez les patients à haut risque, l’aspirine réduit les risques de tout événement vasculaire grave d’environ 25% et réduit également le risque d’accidents vasculaires cérébraux et de mortalité, une image très différente des études de prévention primaire, ce qui, selon les examinateurs de la FDA, rend difficile l’extrapolation d’un groupe à risque à l’autre. La plupart des patients hypertendus appartiennent aux groupes à risque modéré ou élevé, surtout s’ils sont âgés de plus de 60 ans.,

Une analyse présentée par la Collaboration des trialistes antithrombotiques a regroupé les données des cinq essais de prévention primaire et a regroupé les participants individuels en trois groupes de risque: faible (<10% de risque de maladie coronarienne sur 10 ans), modéré (10% -19%) et élevé (>20% de risque). Comme prévu, la grande majorité faisait partie du groupe à faible risque., Pour le groupe à risque modéré, la réduction de L’im était similaire aux résultats globaux (une réduction de 35%), mais l’augmentation du nombre d’accidents vasculaires cérébraux (33%) était beaucoup plus élevée que pour l’ensemble de l’échantillon (une diminution de 9% dans le groupe à faible risque).

un problème était qu’à l’exception du TPT, où il y avait une réduction marginale de tous les MIs (p< 0.,04), Aucun des autres essais de prévention primaire n’a atteint son objectif principal, qui était dans chaque cas de réduire la mortalité cardiovasculaire ou une combinaison de points finaux cardiovasculaires mortels et non mortels (IM et AVC, mortels et non mortels). Même dans le cas du PHS, qui a été arrêté prématurément en raison d’une réduction spectaculaire de 44% du SMI, il n’y avait aucune suggestion d’effet sur la mortalité, qui était le principal point final déclaré. Le PPP a également été résilié tôt, avec la déclaration que  » l’aspirine a abaissé la fréquence de tous les points finaux., »Cependant, le point final principal (événements cardiovasculaires majeurs mortels et non mortels) n’a pas été atteint (bien que le risque relatif soit de 0,71, l’intervalle de confiance était de 0,48 – 1,04, indiquant un manque de signification). De même, bien que les Im aient été réduites (le risque relatif était de 0,69), l’effet n’était pas significatif. Ce qui était significatif était « les événements cardiovasculaires totaux ou les maladies », qui comprenaient des éléments tels que l’angine de poitrine et les attaques ischémiques transitoires. Revendiquer des résultats positifs lorsque le point final principal n’est pas atteint peut sembler raisonnable, mais cela peut également entraîner des problèmes., Comme indiqué dans un manuel de référence sur les essais cliniques,  » L’exclusion des participants randomisés ou des résultats observés ou des variables de réponse peut conduire à des résultats biaisés d’ampleur ou de direction inconnue. »Plusieurs exemples viennent à l’esprit de résultats positifs inattendus qui ne faisaient pas partie des points finaux hypothétiques initiaux, tels que L’évaluation Prospective randomisée de la survie de L’Amlodipine (PRAISE) et L’évaluation du Losartan dans les essais de L’étude sur les personnes âgées (ELITE), qui ont conduit à des essais plus importants qui ont eu des résultats, Fait intéressant, bien que les résultats de PRAISE-2 (une étude des effets de l’amlodipine sur la mortalité chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque) aient été présentés à la réunion de L’American College of Cardiology en 2000, les résultats finaux n’ont pas encore été publiés.

un autre problème concernait le type d’im qui a été empêché par l’aspirine. Comme les autres analyses l’avaient souligné, l’analyse de la FDA a montré qu’il y avait une réduction constante des im non fatales, mais aucun effet sur les IM fatales; cependant, le nombre relatif d’im mortelles était relativement faible (16% du total)., La déclaration dans la publication HOT selon laquelle l’aspirine a réduit les événements cardiovasculaires globaux de 15% et tous les MIs de 36% est en fait trompeuse car ces analyses excluaient les MIs silencieux. Les trialistes HOT avaient en effet collecté des données sur les MIs silencieuses, qui ont été diagnostiquées en comparant des électrocardiogrammes (ECG) pris au début et à la fin de l’étude. Leur justification pour exclure Silent MIs de l’analyse finale était « de rendre les résultats comparables à ceux d’autres études d’intervention et comme 14% des ECG n’ont pas pu être obtenus, les infarctus du myocarde silencieux ont été analysés séparément., »Comme le montre l’un des tableaux de la publication originale, lorsque les Im silencieux ont été inclus dans la catégorie de « tous les infarctus du myocarde », il n’y avait plus d’effet significatif de l’aspirine. Le nombre de SM silencieux dans HOT n’était pas trivial: 39% du nombre total, et il y en avait en fait un plus grand nombre dans le groupe aspirine que dans le groupe placebo (75 contre 57)., Parce que nous n’avons aucun moyen de savoir si nos patients vont avoir un IM non mortel et non résilient par opposition à un autre événement cardiovasculaire, les avantages de prendre de l’aspirine pour les patients qui n’ont pas encore déclaré quel type d’événement ils vont vivre sont au mieux marginaux.

ainsi, les résultats de L’étude HOT concernant les effets de l’aspirine se tiennent ou tombent selon que les SIG silencieux sont inclus ou non., Parce que les données de MI silencieuses ont été collectées et analysées, il semble que minimiser leur importance dans le rapport HOT était une décision post-hoc. Les données ont été incluses dans l’un des tableaux de l’article (tableau VI), mais les déclarations dans la discussion selon lesquelles l’enquête « fournit des preuves très claires d’une action bénéfique substantielle de l’acide acétylsalicylique sur les infarctus du myocarde aigus mortels et non mortels » et que « l’inclusion de l’infarctus du myocarde silencieux parmi les événements a limité, L’inclusion du SIG silencieux n’a pas « limité » les avantages-elle les a effacés.

le principal argument pour inclure les SIG silencieuses est qu’elles prédisent un résultat défavorable. Ainsi, dans L’étude Framingham Heart, 25% des im ont été découverts par l’examen des ECG de routine, qui n’avaient provoqué aucun symptôme ou des symptômes atypiques qui n’avaient pas conduit à un diagnostic clinique d’im., Le suivi de ces sujets a montré que les infarctus non reconnus étaient tout aussi susceptibles que les infarctus reconnus de conduire à la mort, à l’insuffisance cardiaque ou aux accidents vasculaires cérébraux, et dans L’essai D’Intervention à Facteurs de risque multiples (MRFIT), 25% des im ont été reconnus uniquement par des changements ECG, sans antécédents d’hospitalisation. Ces erreurs silencieuses avaient un pronostic similaire à ceux qui avaient été diagnostiqués cliniquement.

la question des effets de l’aspirine chez les femmes était également préoccupante. Seulement deux des cinq études comprenaient des femmes (HOT et PPP)., Dans la plus grande d’entre elles, L’étude HOT, il n’y avait aucun effet de l’aspirine sur les maladies mortelles ou non fatales. L’étude sur la santé des femmes devrait aider à répondre à cette question

La plupart des études n’ont pas abordé la question de l’hypertension. TPT comprenait des patients souffrant d’hypertension non contrôlée (jusqu’à une pression artérielle de 170/100 mm Hg), mais la pression systolique moyenne à l’entrée était de 139 mm Hg., Une analyse de sous-groupe de TPT a révélé qu’il n’y avait aucun bénéfice de l’aspirine chez les patients dont la pression systolique était >145 mm Hg, mais il y avait une réduction de 25% du SMI chez les patients dont la pression était comprise entre 130 et 145 mm Hg. L’étude HOT a indiqué que chez les personnes dont la pression artérielle est bien contrôlée, l’aspirine produit un bénéfice net global si les MIs silencieuses sont exclues, bien qu’il soit assez faible. Il y avait un bénéfice chez les patients dont la pression artérielle était très bien contrôlée (une pression diastolique inférieure à 85 mm Hg), mais pas chez ceux chez qui elle restait élevée., Malheureusement, les pressions systoliques correspondantes n’ont pas été données. Un bénéfice substantiel a également été observé chez les patients présentant une insuffisance rénale ou ayant participé à l’étude avec une pression systolique très élevée (>180 mm Hg). Les auteurs de l’étude ont recommandé que l’aspirine à faible dose soit recommandée chez les patients dont la pression artérielle est bien contrôlée, en particulier s’ils présentent un risque élevé de maladie cardiaque et s’ils présentent un certain degré de lésions rénales.,

la décision de recommander à un patient sans symptômes de prendre pour le reste de sa vie un médicament qui a une très faible chance de prévenir un événement indésirable et une chance encore plus faible qu’il puisse causer un autre type d’événement indésirable ne doit pas être prise à la légère. Ni les patients ni les médecins ne sont habitués à évaluer le risque en termes quantitatifs, mais c’est quelque chose que nous allons devoir améliorer., Au fur et à mesure que la pratique de la médecine évolue vers la prévention des maladies plutôt que le traitement des catastrophes aiguës, le processus de décision devient une nuance de gris par opposition au noir et blanc. Cela nécessite une meilleure communication du risque à nos patients, pour qui il peut ne pas être intuitivement évident qu’un risque de crise cardiaque de 15% à 10 ans est considéré comme modéré, alors qu’un risque de 25% est considéré comme élevé. Si notre conseil doit être suivi, il devra être une décision partagée prise par le patient et le médecin.