La vie sociale secrète des virus

le généticien Rotem Sorek pouvait voir que ses bactéries étaient malades — jusqu’à présent, si bonnes. Il les avait délibérément infectés avec un virus pour vérifier si chaque microbe malade était seul ou communiquait avec ses alliés pour combattre l’attaque.,

Mais quand lui et son équipe de L’Institut des Sciences Weizmann de Rehovot, en Israël, ont examiné le contenu de leurs flacons, ils ont vu quelque chose de complètement inattendu: les bactéries étaient silencieuses, et ce sont les virus qui bavardaient, se passant des notes dans un langage moléculaire qu’ils ne pouvaient comprendre. Ils décidaient ensemble quand se coucher bas dans la cellule hôte et quand se reproduire et éclater, à la recherche de nouvelles victimes.

c’était une découverte accidentelle qui changerait fondamentalement la compréhension des scientifiques sur le comportement des virus.,

Les virus qui infectent les bactéries — des créatures ressemblant à des sucettes hérissées appelées bactériophages (ou phages)-ont des mécanismes de surveillance qui leur apportent des informations sur l’opportunité de rester en sommeil ou d’attaquer, en fonction de la disponibilité de nouvelles victimes. Mais les chercheurs ont longtemps pensé que ces processus étaient passifs; les phages semblaient simplement s’asseoir et écouter, attendant que les signaux de détresse bactérienne atteignent le pas de fièvre avant de passer à l’action.

Sorek et ses collègues avaient trouvé des phages discutant activement de leurs choix., Ils ont réalisé que lorsqu’un phage infecte une cellule, il libère une minuscule protéine — un peptide de seulement six acides aminés — qui sert de message à ses frères: « j’ai pris une victime”. Comme les phages infectent plus de cellules, le message devient plus fort, signalant que les hôtes non infectés deviennent rares. Les Phages ont alors mis un terme à la lyse — le processus de réplication et de rupture de leurs hôtes — au lieu de rester cachés dans un état lent appelé lysogeny1.

Il s’avère que les virus ne dépendaient pas des signaux bactériens pour prendre leurs décisions. Ils contrôlaient leur propre destin., ” Cette découverte était un concept important, important et révolutionnaire en virologie », explique Wei Cheng, microbiologiste structurel à L’Université du Sichuan à Chengdu, en Chine.

Sorek a nommé ce peptide viral « arbitrrium », d’après le mot Latin pour décision. Il semblait fonctionner un peu comme le système de communication utilisé par les bactéries — quorum sensing — pour partager des informations sur la densité cellulaire et ajuster la population en conséquence. Pourtant, c’était la première fois que quelqu’un démontrait des messages moléculaires de ce type dans les virus., Et il s’inscrivait dans une image émergente des virus comme des agents sociaux beaucoup plus sophistiqués que les scientifiques ne leur avaient donné le crédit.

les virologues ont longtemps étudié leurs sujets isolément, ciblant les cellules avec une seule particule virale. Mais il est devenu de plus en plus clair que de nombreux virus coopèrent, s’associant pour co-infecter les hôtes et briser les défenses immunitaires antivirales.

l’implication est que les chercheurs auraient pu vaquer à leurs expériences., ” Cela a ébranlé l’un des piliers de la virologie », explique Sam Díaz-Muñoz, biologiste évolutionniste à L’Université de Californie à Davis.

apprendre le langage derrière ces interactions virales pourrait éclairer la conception de nouveaux traitements pour le cancer et les surinfections désagréables. Les préférences sociales des virus aident même à expliquer comment ils échappent au système immunitaire bactérien connu sous le nom de CRISPR. « Conceptuellement, c’est vraiment puissant”, dit Díaz-Muñoz.,

Études sociales

Les scientifiques ont d’abord espionné les virus se mêlant dans les années 1940, lorsque des expériences distinctes du biophysicien Max Delbrück et du bactériologiste Alfred Hershey ont montré que deux particules virales pouvaient simultanément envahir la même cellule et échanger des gènes. Mais selon Dale Kaiser, généticien moléculaire à L’Université de Stanford en Californie et protégé de Delbrück, ces premières observations n’étaient vraiment intéressantes pour les scientifiques qu’en tant que méthode expérimentale — elles ont permis aux chercheurs de créer un croisement entre deux souches virales. La pertinence pour la biologie de base a été manquée.,

ce n’est qu’en 1999 que quiconque a pris connaissance de la coopération réalisée pour les virus eux-mêmes. Cette année-là, les biologistes évolutionnistes Paul Turner, aujourd’hui à L’Université Yale de New Haven (Connecticut), et Lin Chao, aujourd’hui à L’Université de Californie à San Diego, ont montré que les phages jouaient leur propre version du jeu de stratégie dilemme du prisonnier, travaillant en partenariat dans certaines circonstances et agissant dans leur propre intérêt pour d’autres2.,

d’autres exemples d’interactions virales bénéfiques ont suivi, y compris ceux qui impliquaient les agents pathogènes responsables de maladies telles que l’hépatite, la polio, la rougeole et la grippe. Ils ont souvent eu lieu entre différentes souches virales qui avaient un intérêt commun à augmenter leurs propres chances de reproduction., Mais la base moléculaire de ces traits coopératifs — la méthode de communication — était largement restée insaisissable. Et comme le souligne Rafael Sanjuán, généticien évolutionniste à L’Université de Valence en Espagne: « le » comment  » est vraiment important ici. »

c’est pourquoi la découverte d’arbitrrium a été un grand pas en avant pour le domaine.,

presque immédiatement après la première description du phénomène par Sorek, en 2017, quatre groupes indépendants — dont celui de Cheng et un dirigé par le biologiste structural Alberto Marina de l’Institut Biomédical de Valence en Espagne — se sont mis au travail pour tenter de révéler la base moléculaire par laquelle les peptides d’arbitrrium sont fabriqués, détectés et

ces détails techniques, rapportés dans cinq papers3–7 au cours des neuf derniers mois, ont aidé à expliquer exactement comment les peptides courts découverts par Sorek influencent la prise de décision virale., Pour Marina, cependant, ce n’est que le début de l’histoire: il soupçonne que le système de communication remplit probablement beaucoup plus de fonctions.

les soupçons de Marina reposent sur une découverte dans l’un de ces papers6. En travaillant avec José Penadés, microbiologiste à L’Université de Glasgow, au Royaume-Uni, Marina a montré que le récepteur de l’arbitrium dans le phage peut s’interfacer non seulement avec les gènes de la bactérie qui aident le virus à se reproduire, mais aussi avec d’autres segments d’ADN sans rapport. Cela signifie que son activité pourrait ne pas être limitée à la décision de rester ou de partir du virus., Les chercheurs explorent maintenant si le langage peptidique du phage modifie également l’activité des gènes clés chez sa victime. ” Si c’est vrai », dit Marina,  » cela rendrait l’image beaucoup plus grande et plus excitante. »

en développant sa propre découverte initiale, Sorek a trouvé des peptides d’arbitrium surgissant partout. Son équipe a maintenant trouvé au moins 15 types de phages différents, qui peuvent tous infecter les microbes du sol et utiliser une sorte de peptide court pour communicer8. Notamment, dit Sorek,  » chaque phage semble parler dans une langue différente et ne comprend que la sienne”., Le chit-chat viral semble donc avoir évolué pour ne permettre la communication qu’entre proches parents.

les Phages peuvent s’exprimer à leur propre espèce, mais ils peuvent aussi écouter d’autres langues. La biologiste moléculaire Bonnie Bassler et son étudiant diplômé Justin Silpe ont découvert que les virus peuvent utiliser des produits chimiques détectant le quorum libérés par les bactéries pour déterminer le meilleur moment pour commencer à se multiplier-et à assassiner 9. ” Les phages écoutent et détournent les informations de l’hôte à leurs propres fins — dans ce cas, pour tuer l’hôte », explique Bassler.,

Cet Espionnage moléculaire se produit naturellement dans les phages qui infectent la bactérie responsable du choléra, Vibrio cholerae. Mais dans leur laboratoire de L’Université de Princeton dans le New Jersey, Bassler et Silpe ont conçu des phages « espions » capables de détecter des signaux uniques à d’autres microbes, y compris Escherichia coli et Salmonella typhimurium, et de les effacer. Les virus en effet sont devenus des assassins programmables qui pourraient être faits pour tuer n’importe quelle bactérie — à volonté et à la demande.

pour le plus grand bien

Une certaine coopération virale semble frôler l’altruisme., Deux groupes indépendants ont rapporté l’année dernière que certains phages agissent de manière désintéressée pour surmonter les contre-mesures virales de la bactérie Pseudomonas10,11.

Les équipes — l’une dirigée par le biologiste des phages Joe Bondy-Denomy à L’Université de Californie à San Francisco, L’autre par L’expert CRISPR Edze Westra et la virologue stineke van Houte à L’Université D’Exeter, au Royaume — Uni-ont observé que les virus bombardaient les bactéries avec des protéines spécialisées conçues pour briser les défenses immunitaires La première vague de virus a attaqué les cellules, se tuant mais affaiblissant également les bactéries., Le bombardement initial a ouvert la voie à d’autres pour conquérir l’ennemi microbien. « Ces phages devaient être là, et mourir, et produire des anti-CRISPRs avant qu’un autre phage puisse arriver et réussir”, explique Bondy-Denomy.

dans les travaux de suivi, Westra et sa postdoc Anne Chevallereau ont démontré comment les phages dépourvus de ces protéines anti-CRISPR peuvent exploiter les offres coopératives d’autres qui le font12. Pour Westra, cela montre les conséquences potentiellement importantes des comportements altruistes chez les virus. « Il y a beaucoup de propriétés émergentes au niveau de la population”, dit-il., « Il est très important de garder à l’esprit l’écologie de ces phages. »

Ces exemples de communication et de coopération dans les phages ne sont probablement que la pointe de la lance sociale, explique Lanying Zeng, biophysicien au Texas a&Centre de technologie des phages de L’Université M à College Station. « C’est toute une zone inexplorée. »Et il en va de même pour les virus qui infectent d’autres types de cellules — y compris les cellules animales et humaines — qui utilisent leurs propres astuces sociales.,

prenez le virus de la stomatite vésiculaire (VSV), qui infecte principalement les animaux d’élevage, mais peut également causer une maladie pseudo-grippale chez l’homme. Les particules de cet agent pathogène viral suppriment l’immunité de l’hôte à un coût personnel mais au bénéfice du groupe, comme L’ont montré Sanjuán et ses collègues 13. Personne ne sait encore comment cette évasion coopérative se produit, mais le travail souligne à quel point l’altruisme peut être crucial pour le succès de VSV. Cela pourrait aider les scientifiques à vaincre le virus chez les animaux d’élevage et à l’optimiser pour une utilisation dans les vaccins et les traitements.,

D’autres cas d’action collective sont répandus parmi les virus pathogènes. Dans le cas du poliovirus, par exemple, plusieurs souches virales génétiquement distinctes peuvent s’agglutiner pour échanger des produits génétiques et améliorer leur potentiel de destruction des cellules humaines14. Et deux souches de grippe — l’une qui excelle à l’entrée des cellules, l’autre à la sortie des cellules-se développent mieux lorsqu’elles sont maintenues en culture cellulaire ensemble que lorsqu’elles sont maintenues apart15.

Mais dans un contexte réel, dans les prélèvements nasaux de personnes atteintes de la grippe, les deux souches virales ne semblaient pas coexister16., Jesse Bloom au Fred Hutchinson Cancer Research Center à Seattle, Washington, qui a dirigé la recherche, pense que cela a à voir avec certaines particularités de la vie du virus de la grippe — sa taille de la population oscille si sauvagement que les particules coopératives ont une mince chance de coller ensemble. Pour les virus qui ne subissent pas ce type de goulets d’étranglement de transmission, « la coopération pourrait être plus susceptible d’être maintenue dans des contextes réels”, dit-il.

c’est exactement ce que la microscopiste Nihal Altan-Bonnet a trouvé lorsqu’elle a étudié la transmission du rotavirus entre chiots de souris., Les particules de Rotavirus peuvent voyager ensemble entre les cellules dans des vésicules ressemblant à des bulles, partageant des ressources et se cachant du système immunitaire de l’hôte. Et, Altan-Bonnet et ses collègues l’ont montré, les particules deviennent plus infectieuses pour les souris lorsqu’elles se trouvent à l’intérieur de ces amas coopératifs que lorsqu’elles le font isolément17.

de nombreux autres virus pathogènes — y compris ceux responsables du Zika, de l’hépatite, de la varicelle, du norovirus et du rhume — sont maintenant connus pour se transmettre par ces vésicules.,

« ces virus sont très sournois”, explique Altan-Bonnet, qui dirige le Laboratoire de dynamique hôte-pathogène au National Heart, Lung, and Blood Institute des États-Unis à Bethesda, dans le Maryland. « Et nous devons penser à des stratégies qui perturbent cette coopérativité et ce regroupement de virus. »

c’est-à-dire à moins que le pouvoir destructeur des virus ne puisse être utilisé pour de bon., Plusieurs groupes testent les phages comme traitement des infections bactériennes-et en savoir plus sur la façon dont Ils conversent les uns avec les autres pourrait aider à affiner ces thérapies, qui ont une longue histoire en médecine mais commencent seulement à être manipulées pour un gain thérapeutique.

engager le phage

Le mois dernier, par exemple, des chercheurs ont décrit la première utilisation clinique réussie de phages génétiquement modifiés pour lutter contre une infection bactérienne résistante aux médicaments18. Pour des infections comme celle-ci, bien sûr, la solution idéale est d’utiliser le virus pour annihiler complètement les bactéries., Mais pour les conditions qui sont marquées par un déséquilibre microbien, comme l’acné, certains types de cancer et de maladie inflammatoire de l’intestin, il pourrait être préférable de déployer un phage qui peut aider à rétablir l’équilibre sans une agression totale.

et pour ces applications plus subtiles, savoir exactement comment les virus communiquent « pourrait être vraiment utile pour nous aider à concevoir des phages qui pourraient être utilisés pour traiter les maladies”, explique Karen Maxwell, biologiste des phages à L’Université de Toronto au Canada. Puiser dans le système arbitrrium pourrait ainsi conduire à des traitements plus traçables, voire réversibles.,

apprendre à parler du virus pourrait également fournir un autre type d’avantages thérapeutiques. ” Cela pourrait être un ajout à la boîte à outils de biologie synthétique pour aider à affiner l’expression génique bactérienne », explique Christopher Alteri, microbiologiste à L’Université du Michigan à Dearborn.

Sorek, par exemple, a retiré les peptides d’arbitrium de leur habitat naturel dans le phage et les a branchés à d’autres organismes, où ils agissent comme des gradateurs qui modifient ou atténuent l’activité des gènes., Dans un travail inédit, lui et son étudiant diplômé Zohar Erez ont inséré la machinerie arbitrrium dans la bactérie Bacillus subtilis, leur permettant de manipuler plusieurs de ses gènes à volonté. Les microbes fabriqués pourraient un jour être utilisés, par exemple, pour administrer des médicaments à des doses précises ou à des endroits spécifiques.,

de Plus, Note Sorek, si les systèmes de type arbitrrium se révèlent conservés dans des virus humains-des agents pathogènes tels que le VIH et le virus de l’herpès simplex qui, comme les phages, passent une partie de leur vie à se cacher dans les cellules — alors toute molécule de communication qui provoque la dormance virale « devient immédiatement un médicament”.

chaque projet scientifique qui persiste obtient une « – ologie », et l’étude des virus sociables n’est pas différente., Il y a deux ans, Díaz — Muñoz, Sanjuán et le biologiste évolutionniste Stu West de l’Université D’Oxford, au Royaume — Uni, ont inventé un nouveau terme-sociovirologie-pour fournir un cadre à leur ligne de recherche. L’American Society for Microbiology accueillera le tout premier atelier consacré au sujet lors de sa réunion annuelle Ce mois-ci à San Francisco. ” C’est une idée dont le temps est venu », dit Díaz-Muñoz.,

en sociovirologie, il voit de nombreux parallèles avec l’acceptation progressive de comportements de groupe similaires chez les bactéries dans les années passées: ce n’est que lorsque les chercheurs ont identifié les produits chimiques impliqués dans la détection du quorum et mis un nom au processus que la plupart des microbiologistes ont prêté attention au phénomène.

« ce n’est pas dans la conscience”, dit Díaz-Muñoz. Mais comme pour tout ce qui est social et viral, le message se répand.