résumé

l’insensibilité congénitale à la douleur (NEP) est une maladie génétique autosomique récessive rare causée par des mutations du gène SCN9A. Nous signalons un patient présentant les caractéristiques cliniques compatibles avec la CIP chez qui nous avons détecté une nouvelle mutation homozygote G2755T dans l’exon 15 de ce gène. Les études électrophysiologiques de Routine sont généralement normales chez les patients atteints de pic., Chez notre patient, ces études étaient anormales et pourraient représenter les conséquences de complications secondaires de la maladie du rachis cervical et lombo-sacré et des articulations sévères de Charcot associées.

1. Introduction

L’insensibilité congénitale autosomique récessive à la douleur (CIP) est une maladie rare, affectant très peu d’individus, mais avec une distribution mondiale. La NEP est cliniquement caractérisée par la capacité à ressentir un stimulus donné mais aussi l’incapacité à percevoir la douleur., Ceci contraste avec « l’indifférence » congénitale à la douleur qui implique un manque de préoccupation à un stimulus douloureux qui est reçu par les voies sensorielles normales et peut être associé à des troubles du système nerveux central tels que la schizophrénie ou le trouble envahissant du développement .

le CIP est génétiquement et cliniquement hétérogène causé par des mutations dans plusieurs gènes différents. Par exemple, des mutations dans le gène neurotrophic tyrosine kinase receptor type 1 (NTRK1) et le facteur de croissance nerveuse-β (NGFB) entraînent une NEP avec un phénotype d’anhidrose ., En revanche, on a rapporté que la perte homozygote de mutations fonctionnelles dans le gène de la sous-unité alpha (SCN9A) de type IX, à canal sodique, entraînait la NEP avec un phénotype d’anosmie . Bien que cette condition soit rare, les études de génotype phénotype de ces patients sont importantes.

Nous rapportons les résultats de notre analyse d’un patient que nous avons rencontré dans notre clinique de neurologie avec des antécédents d’insensibilité à la douleur.

2. Rapport de cas

Cette femme de 58 ans a présenté une longue histoire d’insensibilité à la douleur depuis l’enfance et un engourdissement accru dans ses jambes pendant plusieurs années., Enfant, elle se rappelait avoir développé des coupures sur ses pieds qu’elle ne pouvait pas ressentir. Elle pouvait faire la distinction entre la température chaude et froide, bien qu’il n’y ait aucune sensation inconfortable associée à des extrêmes de l’un ou l’autre. Depuis l’âge de 15 ans, elle a commencé à développer des fractures fréquentes impliquant plusieurs os qui étaient également indolores. De plus, elle a deux enfants et n’a souffert aucune douleur pendant l’accouchement. Elle a également eu l’anosmie. Au cours des dix années précédant l’évaluation, elle avait commencé à développer une perte sensorielle dans ses jambes., Elle avait déjà reçu un diagnostic de maladie du rachis cervical et lombaire et avait subi un traitement chirurgical de ces deux régions de sa colonne vertébrale. Elle est d « origine anglaise caucasienne et le produit d » un mariage non consanguineux. Elle possède un bon frère et deux enfants en bonne santé. Rien n’indique que ses parents ou tout autre membre de sa famille aient été touchés par des symptômes évocateurs de pic suggérant une forme autosomique récessive d’hérédité. Le reste des antécédents médicaux généraux était significatif pour l’absence de diabète, de cancer ou de maladie rhumatologique., L’examen neurologique a révélé un état mental normal et un examen du nerf crânien, sauf pour l’anosmie. Elle était diffusement areflexique avec des réponses plantaires fléchisseurs. Elle avait de multiples déformations articulaires impliquant les chevilles, les coudes et les genoux (articulations de Charcot) qui limitaient les tests de puissance. Quand elle pouvait fournir un bon effort, elle avait une bonne force. Elle avait diminué la sensation de piquer, de proprioception et de vibration distalement dans ses pieds. Elle ne pouvait pas effectuer une marche en tandem et avait un test positif de Romberg.,

un électromyogramme (EMG) a été réalisé; les paramètres de conduction du nerf moteur étaient normaux dans le nerf tibial droit mais ont montré une amplitude de réponse nettement réduite dans le nerf péronier droit enregistrant le muscle extenseur digitorum brevis (ce muscle était sévèrement atrophié). Aucune réponse évoquée n’a pu être provoquée avec la stimulation du nerf péronier au niveau de la tête fibulaire. Aucun potentiel d’action du nerf sensoriel évoqué n’a été obtenu dans les nerfs ulnaire droit, sural et péronier superficiel., L’électromyogramme à l’aiguille n’a montré aucune activité spontanée anormale dans les muscles échantillonnés et la présence d’unités polyphasiques de grande amplitude dans les muscles distaux du bras droit et des jambes associées à un modèle d’interférence légèrement réduit avec un effort maximal. Dans l’ensemble, l’étude a été interprétée comme montrant des changements neurogènes chroniques avec une neuropathie de piégeage superposée du nerf ulnaire droit. Les autres anomalies notées dans les conduction nerveuses ont été interprétées comme partiellement secondaires aux articulations de Charcot et à des facteurs techniques tels que l’augmentation des tissus sous-cutanés.

3., Analyse génétique

conformément aux politiques et procédures approuvées par la CISR, un échantillon de sang a été prélevé et de l’ADN a été extrait. Le séquençage exome entier a été effectué par commercial sequencing company. La capture d’Exome a été réalisée par HiSeq2000 en utilisant un protocole apparié (2 × 100), le traitement des données brutes Illumina et le kit Sureselect exome D’Agilent pour l’enrichissement d’exome. Les séquences ont été alignées sur la référence du génome humain (UCSC version hg 19). L’analyse des variations au niveau des nucléotides des données de la séquence exome a été réalisée à L’aide de la plate-forme DNA nexus (https://dnanexus.com/)., Les variantes obtenues avec cette plate-forme ont été annotées à L’aide de L’outil de prédicteur D’effet variant Ensembl (Ensembl release 75, février 2014) (http://useast.ensembl.org/info/docs/tools/vep/index.html) . Comme la NEP est une maladie rare, la fréquence des allèles mineurs a été attribuée à moins de 1%. Ces résultats ont été filtrés pour les variants homozygotes, Non synonymes avec un effet délétère, dommageable possible et inconnu à l’aide de l’analyse SIFT et Polyphen. Cela réduit la liste des variantes à 584.

ces polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) impliquant des gènes connus pour provoquer une insensibilité à la douleur ont ensuite été analysés., Une variante potentiellement significative a été identifiée sur le chromosome 2 à la position 167133579, une variante homozygote A/A (Figure 1(a)). Cette mutation homozygote C. G2755T dans l’exon 15 du gène SCN9A entraîne une mutation stop, provoquant une troncature prématurée de la protéine p. E919X. cette SNP a été reconfirmée par amplification et séquençage de Sanger (Figure 1(b)).,


(a)

(b)


(a)
(b)

Figure 1

l’Image montrant les homozygotes variante sur le chromosome 2. (a) Image identifiant la mutation a/a homozygote sur le chromosome 2 à la position 167133579 à l’aide de la plate-forme DNA nexus. (B) Image montrant la mutation homozygote C. G2755T dans l’exon 15 du gène SCN9A après amplification et séquençage de Sanger.

4., Discussion

le gène SCN9A est exprimé dans tous les neurones sensoriels et est une molécule clé dans le traitement de la douleur périphérique. Ce gène code un canal sodique voltage-gated (Nav 1.7) qui joue un rôle important dans la signalisation nociceptive et des mutations de gain et de perte de fonction ont été rapportées. Fait intéressant, en fonction de la mutation spécifique, il existe une diversité marquée du phénotype résultant. Par exemple, le gain de mutations fonctionnelles provoque une érythromélalgie héréditaire et un trouble de la douleur extrême paroxystique qui suivent un schéma autosomique dominant d’hérédité ., Plus récemment, il y a eu des rapports de mutations provoquant des convulsions ou une petite neuropathie des fibres .

des études chez des individus atteints de pic de sept populations différentes ont identifié des mutations homozygotes dans le gène SCN9A . Perte de fonction les mutations du gène SCN9A provoquent une troncature de la protéine codée NAV 1.7 du canal sodique, entraînant une insensibilité congénitale autosomique récessive associée à la canalopathie à la douleur. Vingt-sept mutations différentes du gène SCN9A ont été rapportées chez des patients atteints de pic à ce jour (Tableau 1)., Compte tenu des conséquences prévues de la nouvelle modification du gène SCN9A chez notre patient, il est probable qu’il s’agisse d’une mutation produisant une maladie et porte le nombre total de mutations à vingt-huit.,

bien que la principale conséquence de la mutation scn9a homozygote soit l’absence de sensation de douleur, il existe des conditions associées, notamment l’anosmie, l’automutilation entraînant des lésions buccales et digitales, des blessures multiples dues à des traumatismes répétés, des blessures liées aux brûlures, des complications orthopédiques comprenant des déformations osseuses dues à des fractures non traitées, , Bien que les articulations de Charcot soient fréquemment rapportées chez les patients atteints de NEP, l’atteinte osseuse de la colonne vertébrale telle qu’elle a été observée chez notre patient est rare; cependant, l’anosmie et les articulations de Charcot notées chez notre patient sont des comorbidités précédemment rapportées associées à la NEP .

Les études EMG de Routine chez les patients atteints de PIC sont généralement normales. Chez notre patient, il est probable que les anomalies détectées lors des études de conduction nerveuse et de l’examen à l’aiguille soient secondaires à une maladie de la colonne cervicale et lombo-sacrée, à des déformations articulaires et à une atrophie musculaire associée aux articulations de Charcot., Cependant, une neuropathie périphérique sensorielle motrice n’est pas exclue par cet examen. Il est possible que le patient présente une neuropathie associée à de grandes fibres qui peut être liée à la mutation G2755T ou à une autre étiologie non liée. Une relation possible entre des mutations dans le SCN9A et une neuropathie à grandes fibres pourrait être corroborée par une analyse génotype/phénotype chez d’autres patients atteints de pic.

l’étude de notre patient élargit le spectre des mutations qui ont été rapportées pour causer ce trouble., De plus, notre analyse démontre la puissance du séquençage de nouvelle génération qui peut permettre la confirmation génétique d’un diagnostic présumé d’une maladie rare.

les Conflits d’Intérêts

Les auteurs déclarent qu’il n’existe aucun conflit d’intérêts concernant la publication de ce papier.