les interconnexions des voies p53–Rb

comme les gènes suppresseurs de tumeur agissent dans les voies de transduction de signal contenant plusieurs oncogènes et gènes suppresseurs de tumeur, il est préférable d’illustrer les fonctions des gènes suppresseurs de tumeur en examinant quelques exemples choisis de ces voies. Nous pouvons commencer par la voie p53 et ses interactions avec la voie Rb. La protéine p53 répond à une grande variété de signaux de stress intrinsèques et extrinsèques., Ceux-ci comprennent les dommages à l’ADN, l’hypoxie, le raccourcissement des longueurs des télomères chromosomiques, les poisons de fuseau, l’inhibition de la biogenèse des ribosomes, la privation de glucose, l’abaissement de la taille des groupes de nucléosides triphosphates dans les cellules et l’activation d’oncogènes sélectionnés (myc, ras, E2F-1, β-caténine) ou l’inactivation d’un gène suppresseur, On peut voir à partir de ces derniers exemples que les gènes suppresseurs de tumeur agissent sur les oncogènes (régulent négativement) et que différentes voies de transduction de signal peuplées de ces gènes communiquent entre elles (les voies Rb et APC communiquent avec p53;18). Chacun de ces signaux de stress active la protéine p53., Dans ce cas, l’activation de la protéine p53 se produit par une demi-vie accrue (de quelques minutes à quelques heures), une concentration accrue de la protéine p53 et la capacité de la protéine p53 à se lier à des séquences D’ADN spécifiques adjacentes à un gène qui permet à la protéine p53 d’améliorer le taux, Les signaux de stress sont détectés et communiqués à la protéine p53 par l’intermédiaire d’une grande variété d’enzymes qui médient les modifications des protéines telles que la phosphorylation, l’acétylation, la méthylation, l’ubiquitination, la sommolation et la neddylation de la protéine p53 et de son régulateur négatif MDM-2 (17,18). MDM – 2 est un oncogène (dont le gène est amplifié dans un certain nombre de cancers) et une ubiquitine ligase pour la protéine p53. Un signal de contrainte peut entraîner la modification de la protéine MDM-2, son auto poly-ubiquitination entraînant sa dégradation (19)., Il en résulte une augmentation de la demi-vie de la protéine p53. Notez qu’un signal de stress dans une cellule agit sur la protéine p53 par un mécanisme post-traductionnel, de sorte que d’autres processus cellulaires (tels que la transcription d’un modèle d’ADN endommagé) ne sont pas essentiels pour activer p53. Une fois que la protéine p53 est activée en tant que facteur de transcription, elle augmente le taux de transcription de gènes sélectionnés qui contiennent un site de liaison à l’ADN p53. Cela commence un programme entraînant l’apoptose, la sénescence cellulaire ou l’arrêt du cycle cellulaire (17)., Différents signaux de stress entraînent différentes modifications de la protéine p53, ce qui entraîne à son tour différents programmes de transcription et résultats pour la cellule (20). Le résultat net est qu’un signal de contrainte entraîne l’élimination d’un clone de cellules qui s’est dupliqué dans un environnement sujet aux erreurs et a diminué la fidélité de la réplication. Juste pourquoi tant de différents types de contraintes utilisent la voie p53 n’est pas clair., Le fait que le gène p53 et sa protéine forment un tel nœud central dans un réseau signifie que la perte de p53 par mutation rend la cellule vulnérable aux cycles de division sujets aux erreurs et à un taux de mutation plus élevé (21). Pour cette raison, le gène p53 est muté dans plus de 50% de tous les cancers humains et les personnes ayant une mutation héréditaire dans un gène p53 développent toujours des cancers au cours de leur vie.

l’Un des gènes régulés par la protéine p53 est le gène MDM2., Cela signifie que p53 et MDM2 forment une boucle de rétroaction autorégulatrice, où des niveaux accrus de protéine p53 entraînent une augmentation des niveaux de protéine MDM2, ce qui abaisse à son tour les niveaux de p53 (suivi de MDM2;17,18). Ainsi, les niveaux de p53 et de MDM2 dans une cellule oscillent hors de phase après une réponse de contrainte (22). Cela pourrait avoir quelque chose à voir avec la sélection de différents programmes transcriptionnels (pour l’apoptose ou l’arrêt du cycle cellulaire) après le stress. Par exemple, l’activation de p53 dans une cellule normale en culture entraîne le plus souvent un arrêt du cycle cellulaire., L’activation de p53 dans une cellule transformée en culture entraîne généralement l’apoptose. L’activation mutationnelle de certains oncogènes, tels que myc, ras, E2F-1 ou β-caténine), entraîne une production accrue de la protéine suppresseur de tumeur ARF (23). ARF à son tour se lie à MDM2 et inhibe sa polyubiquination de la protéine p53 (24). Cela augmente les niveaux de p53 et entraîne l’apoptose., De même, l’inactivation mutationnelle de la protéine suppresseur tumoral APC, nécessaire à la dégradation de l’oncogène β-caténine ou la mutation de Rb, qui libère alors L’oncogène E2F-1, entraînent chacune la synthèse améliorée de L’ARF par les facteurs de transcription E2F-1 ou β-caténine, ce qui entraîne l’activation de p53 et l’apoptose (Figure 3-1;23,24). Ces boucles dans les réseaux de transduction de signal interconnectent deux voies de transduction de signal différentes qui initient la croissance et la division cellulaires avec une troisième voie de réponse au stress p53.