El ABC de BCG: la inmunoterapia aprobada más antigua recibe una nueva explicación

para las personas con cáncer de vejiga en estadio temprano, una inmunoterapia llamada BCG ha sido el tratamiento estándar durante más de 30 años. Fue aprobado por la FDA en 1990-fue, de hecho, la primera inmunoterapia contra el cáncer en ser aprobada — sin embargo, los científicos todavía no entienden completamente por qué el tratamiento funciona.,

un nuevo estudio publicado el 17 de julio en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) por investigadores del Memorial Sloan Kettering aclara el mecanismo de acción del BCG. En el proceso, se anula algún dogma de larga data.

«la terapia BCG es posiblemente una de las inmunoterapias más exitosas para el cáncer», dice el médico-científico Michael Glickman, Director del recién creado Centro de Inmunooncología Experimental (EIO) en MSK. «Pero tenemos que entender cómo funciona si vamos a aprovechar al máximo esta y otras formas de inmunoterapia.,»

BCG (que significa Bacille Calmette-Guérin) es una cepa debilitada de la bacteria Mycobacterium bovis, originalmente desarrollada como una vacuna contra la tuberculosis. Se inyecta directamente en la pared de la vejiga de los pacientes con cáncer de vejiga que no compromete los músculos de la vejiga. Las bacterias infectan algunas de las células cancerosas, y se estimula el sistema inmunitario de la persona para encontrar y destruir células cancerosas infectadas y no infectadas.,

la explicación estándar de cómo funciona el BCG es que el sistema inmunitario aprende a reconocer fragmentos distintivos de proteína, llamados antígenos, que se encuentran en la bacteria. Esto es similar a cómo funcionan las vacunas familiares contra las enfermedades infecciosas. Pero los investigadores de MSK encontraron que las células inmunitarias que reconocen los antígenos BCG no son responsables del efecto de la terapia contra el cáncer. Más bien, son las células inmunitarias las que reconocen los antígenos en las células tumorales las que marcan la diferencia.

Los investigadores hicieron sus descubrimientos en ratones con cáncer de vejiga., Mostraron que la administración de BCG a los ratones resultó en un aumento del número de células inmunitarias llamadas células T en el tumor. La inmunidad a este cáncer se podía transferir de un ratón a otro mediante la transferencia de estas células T, pero solo si el primer Ratón tenía cáncer. Las células T de ratones sin cáncer que recibieron tratamiento con BCG no le dieron inmunidad al cáncer al otro ratón. Este resultado muestra que el sistema inmunitario está respondiendo a antígenos que son específicos de los tumores, en lugar de antígenos que son específicos de BCG.

lo viejo es nuevo de nuevo

Las terapias bacterianas para el cáncer no son nuevas., Se remontan más de cien años a William Coley, cuyas epónimas «toxinas» fueron algunas de las primeras inmunoterapias contra el cáncer jamás desarrolladas. El Dr. Coley era cirujano en el Memorial Hospital (entonces llamado El New York Cancer Hospital) que notó que las personas con cáncer que contrajeron infecciones graves a veces vieron sus cánceres retroceder. Comenzó a administrar una vacuna de bacterias muertas por calor a los pacientes con la esperanza de estimular sus sistemas inmunitarios para atacar el cáncer. Dr., Coley tuvo cierto éxito con su enfoque, pero los resultados resultaron impredecibles y difíciles de replicar, por lo que sus toxinas finalmente se desvanecieron del uso.

estos resultados llevan a BCG al mundo moderno de la inmunología.

inspirados por el trabajo del Dr. Coley, los científicos de MSK continuaron investigando tratamientos inmunológicos para el cáncer. Este esfuerzo de investigación sostenido finalmente llevó al desarrollo de formas modernas de inmunoterapia, incluidos los inhibidores de puntos de control inmunitarios., Estos medicamentos «quitan el freno» a las células T y les permiten encontrar y combatir las células cancerosas que muestran neoantígenos únicos (los producidos a medida que los cánceres se dividen y mutan).

«mostramos que el BCG es similar a los inhibidores de puntos de control en el sentido de que funciona al provocar una respuesta inmunitaria contra los neoantígenos del cáncer», dice Gil Redelman-Sidi, médico-científico que colabora con el Dr. Glickman y es el co-autor correspondiente del artículo de PNAS. «Estos resultados llevan a BCG al mundo moderno de la inmunología.»

también hay algunos aspectos únicos del mecanismo de BCG., A diferencia de los inhibidores de puntos de control, que parecen depender de un tipo de células T llamadas células CD8, el BCG depende de las células CD4 para eliminar el tumor. Las células CD4 producen una molécula llamada interferón gamma, que se une a un receptor en las células tumorales y las destruye. No se entiende muy bien cómo sucede este asesinato, pero el estudiante graduado Anthony Antonelli, el primer autor del periódico, está trabajando en este problema ahora.

el tratamiento con BCG no funciona para todos, a pesar de sus éxitos confiables. Dr., Glickman cree que esta nueva comprensión del mecanismo de BCG puede ayudar a los científicos a desarrollar biomarcadores que podrían indicar quién es probable que se beneficie del tratamiento. «Así que, por ejemplo, si tienes células T CD4 o interferón gamma en la orina o la sangre, eso podría identificarte como alguien que está destinado a responder a BCG», dice.

extender estos hallazgos en ratones a los humanos será uno de los principales objetivos del Centro de Inmunooncología Experimental. Como parte de este esfuerzo, el Centro EIO creará un banco de células inmunes preparadas a partir de tumores humanos., «MSK tiene muchas muestras de tumores humanos, pero lo que no tenemos es una colección de células inmunitarias de tumores tratados con diferentes terapias», dice el Dr. Glickman. «Este banco será un activo valioso para los investigadores que quieran extender sus hallazgos de laboratorio a personas con cáncer.”