Contribuciones de las pruebas de supresión de cortisol a la comprensión de los trastornos psiquiátricos: una revisión narrativa de la literatura | Endocrinología y Nutrición (edición en inglés)

la regulación del eje hipotalámico–hipofisario–suprarrenal

la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y los niveles de cortisol aumentan rápidamente en estados de estrés físico o psíquico, hipoglucemia o fiebre. La regulación del eje depende principalmente de tres mecanismos., El primer mecanismo está mediado por la hormona liberadora de corticotropina pulsátil (CRH) en función de los ritmos circadianos endógenos del sistema nervioso central. En el segundo mecanismo regulador, la ACTH estimula la corteza suprarrenal a través de la zona fascicular, donde se secretan los glucocorticoides (cortisol y corticosterona), y la zona reticular, produciendo andrógenos como la dehidroepiandrosterona (DHEA) y la androstenediona., Finalmente, el tercer mecanismo regulador es el circuito de retroalimentación formado por los glucocorticoides circulantes, por la corriente general en la glándula pituitaria, el hipotálamo y otras áreas fuera del eje hipotalámico–hipofisario–suprarrenal (HPA), como el hipocampo.1

Al igual que la ACTH, la secreción diaria de cortisol muestra un ritmo circadiano muy marcado (niveles máximos por la mañana y niveles bajos por la noche). ACTH regula la liberación de cortisol de la corteza suprarrenal. La CRH hipotalámica es el regulador de la ACTH., El Cortisol actúa a través de un sistema de regulación negativa que afecta la liberación de ACTH y CRH.1

medición de los niveles de cortisol

dado que los niveles de cortisol cambian durante el día, los niveles de cortisol en sangre deben estar relacionados con el tiempo de muestreo, y dado que algunos laboratorios no tienen sus propios niveles de cortisol de referencia dependiendo del tiempo de muestreo, una alternativa es medir el cortisol alrededor de la medianoche, que es cuando se alcanza el nivel más alto. La sangre es la muestra de elección, aunque la medición también se puede hacer en la saliva. Si el nivel de cortisol es alto en estas pruebas, es probable que haya una alteración en la secreción de cortisol., Posteriormente se solicitan otras pruebas para determinar la razón de esos aumentos.

Cortisol en orina de 24 horas

esto también se conoce como cortisol libre urinario, y se usa a menudo para evaluar la producción total de cortisol.

Prueba de estimulación de la hormona liberadora de corticotropina

en esta prueba, se inyecta CRH y se miden los niveles de ACTH y cortisol en diferentes momentos: justo antes de la administración de CRH (nivel basal) y en serie a lo largo del tiempo, por ejemplo, 30 y 60 minutos después de la administración de CRH. La respuesta normal representa los niveles máximos de ACTH seguidos de los niveles máximos de cortisol., La mayoría de los pacientes con síndrome de Cushing, debido a tumores suprarrenales o tumores que inducen secreción ectópica de ACTH, no responden a la administración de CRH. La ACTH se puede medir en muestras de sangre tomadas a través de un catéter colocado en los senos petrosales inferiores, que son formaciones venosas que transportan sangre de la glándula pituitaria.

Prueba de supresión de dexametasona

La dexametasona es un esteroide sintético que imita la acción del cortisol, causando inhibición de retroalimentación de la producción de CRH y ACTH., Existen diferentes modalidades de esta prueba de supresión que se utilizan para confirmar el diagnóstico del síndrome de Cushing. La respuesta normal a la dexametasona consiste en la supresión de la secreción de cortisol. Los pacientes con síndrome de Cushing no muestran una supresión adecuada de la secreción de cortisol después de una sola dosis baja de dexametasona administrada a la hora de acostarse, y la prueba de supresión de dexametasona (DST) se considera positiva.2 también se pueden administrar dosis más altas de dexametasona durante 48 horas para diferenciar un tumor hipofisario secretor de ACTH de otras causas potenciales del síndrome de Cushing.,

estudios en trastornos del Estado de ánimo

para hablar de depresión, se deben encontrar al menos dos síntomas clínicos: estado de ánimo bajo y anhedonia, o pérdida de interés en actividades normalmente placenteras.,3 las clasificaciones psiquiátricas actuales dividen la depresión en dos grandes grupos: depresión mayor, que abarca depresiones severas que duran al menos dos semanas, tienen un mayor sustrato biológico y afectan el funcionamiento general del sujeto; y distimia, que abarca depresiones leves que duran al menos dos años, tienen un mayor sustrato neurótico y afectan el funcionamiento general del sujeto en menor medida. Los estudios de depresión y actividad del eje HPA comenzaron a finales de los años 60 cuando un grupo de investigadores encabezados por Carroll et al.,4-6 aumentos reportados en la secreción de cortisol refractaria a la supresión de dexametasona en el DST de 1 mg en pacientes con depresión severa. Esto se había observado previamente en pacientes con síndrome de Cushing (Tabla 1). Con base en estos estudios, se concluyó que el DST de 1 mg tenía 67% de sensibilidad y 96% de especificidad para identificar pacientes con síntomas depresivos de tipo melancólico.4-8 la depresión melancólica se considera un subtipo altamente hereditario de depresión mayor con un sustrato biológico significativo, de ahí el nombre de depresión endógena o melancólica., Sin embargo, la sensibilidad del DST en pacientes con depresión mayor se estimó en solo el 44%, aunque se encontró que aumentaba con la presencia de síntomas psicóticos (67-78%) y síntomas de manía mixta. En otras palabras, la sensibilidad aumentaba cuando había más variables de un sustrato endógeno o biológico.4-8 este hallazgo se hizo tanto en niños como en adultos, independientemente del sexo. Una de las aplicaciones prácticas del DST en trastornos afectivos como la depresión fue como predictor de respuesta al tratamiento farmacológico., Se observó que los pacientes con una prueba de supresión positiva (aquellos que no mostraron supresión en el DST con 1 mg) se beneficiaron menos del tratamiento con placebo y más del tratamiento farmacológico en comparación con los pacientes con una prueba negativa. El valor diagnóstico de la 1 mg DST no se puede asegurar en pacientes con criterios de depresión mayor, ya que solo tiene una sensibilidad del 44%, y porque la depresión mayor es una condición heterogénea que comprende varios tipos de depresión, incluyendo depresión psicótica, endógena, posparto y anancástica, entre otros., Sin embargo, puede ser útil como marcador pronóstico porque los pacientes con una ETS de 1 mg positiva tienen una mejor respuesta al tratamiento farmacológico que aquellos con una ETS negativa. En los años 90, de acuerdo con los datos registrados, Young et al.9-11 mostraron hiperactividad de la hormona liberadora de CRH hipotalámica con un aplanamiento de la respuesta ACTH en pacientes depresivos (Tabla 1).

en la depresión atípica, en contraste con el hipercortisolismo basal observado en la depresión melancólica, los pacientes tienen un nivel basal más bajo y una mayor proporción de niveles normales. En 2002, Levitan et al.12 observó niveles más bajos de cortisol después de la administración de dexametasona en la depresión atípica en comparación con otros tipos de depresión (melancólica y psicótica). En estudios realizados por Asnis et al., en 1995,13,14 los niveles aumentados del cortisol también fueron vistos en la depresión atípica después de la administración de desipramina 75mg (un inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina), sugiriendo menos disfunción del sistema noradrenérgico.

los resultados en pacientes con distimia mostraron una tasa no supresora similar a los sujetos normales, pero significativamente menor en comparación con los pacientes depresivos.15,16 sin embargo, un estudio realizado por Brambilla et al. en 198917 no se encontraron diferencias entre la distimia y la depresión mayor.,

Los estudios en trastornos neuróticos

La Neurosis se definió tradicionalmente como un grupo de enfermedades mentales sin evidencia de lesión orgánica, pruebas de realidad preservada y un alto nivel de ansiedad. Según el DSM-IV-TR, la neurosis abarca el estado de ánimo, la ansiedad, los trastornos somatomórficos, disociativos, facticios y de personalidad, entre otros.3 existe desacuerdo en los estudios DST en el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), en el que el número de no supresores varía mucho en los diferentes informes (0-41%). Mientras que los estudios realizados a finales de los 80 por Insel et al., Cottraux et al., y Schlesser et al., reportaron una tasa no supresora similar a la encontrada en la depresión melancólica (superior al 25%) 18-21,otros estudios realizados en la misma década por Lieberman et al., Monteiro et al., Vallejo et al., y Curtis et al. reportó tasas notablemente más bajas.21-25 Curtis et al., analizamos en 198225 tales discrepancias en una muestra de 29 pacientes obsesivos y concluimos que las anormalidades del DST en estos pacientes dependían del trastorno afectivo añadido, porque tres de los cinco no supresores (17%) cumplían los criterios del DSM-III-R para trastorno depresivo mayor, y todos tenían puntuaciones superiores a 17 en la prueba de Hamilton para depresión. Además, se observó una alta correlación entre estas puntuaciones y los niveles de cortisol después de la administración de dexametasona. Todo esto sugiere que la depresión media los resultados del DST.,

Estudios realizados en los años 80 sobre el trastorno de pánico por Curtis et al., Sheehan et al., Lieberman et al., y Goldstein et al. entre otros, se encontró una baja proporción (Aproximadamente 15%) de no supresores en el DST.25-34 un estudio realizado por Sheehan et al. en 198326 en sujetos con trastorno de pánico solo se encontraron tres DST anormales entre 20 pacientes diagnosticados con ataques de pánico o agorafobia, y también parecían ser atribuibles a causas distintas del pánico o la agorafobia. Un estudio adicional realizado por Lieberman et al. en 198327 reportó un 7.,Tasa de no supresión del 8% entre 51 pacientes con ataques de pánico. Por otro lado, Goldstein et al. en 198733 se encontraron DSTs anormales en tres de 35 pacientes con ansiedad (dos con agorafobia y ataques de pánico y uno con ataques de pánico sin agorafobia).

sin embargo, los estudios realizados por Grunhaus et al. y Ceulemans et al. en 1987 y 1985 respectivamente detectaron tasas similares a las encontradas en depresiones.35,36 en todo caso, como señalan Ceulemans y otros., se debe considerar el impacto del estrés en el horario de verano. En los años 90, Coryell et al.29 no encontraron supresión en 47.,5% de 40 sujetos prequirúrgicos sin antecedentes psiquiátricos. Las altas tasas de no supresión en estos pacientes probablemente reflejaron estrés inespecífico. Esta puede ser la razón por la que estos autores encontraron una relación entre la no supresión y la presencia de más síntomas de ansiedad, mayor discapacidad social y ocupacional y mayor frecuencia de depresión comórbida.

estudios en esquizofrenia

Los estudios realizados en los años 90 en pacientes con esquizofrenia son contradictorios. La ausencia de supresión de cortisol en el horario de verano se ha observado en gran medida, pero su etiología no está clara., Podría estar relacionado con la depresión o con síntomas negativos, como sugieren Ismail et al.37 sin embargo, Pivac et al. se encontraron tasas de no supresión similares en pacientes esquizofrénicos con síntomas positivos (56%) y negativos (53%).38 relación entre comportamiento suicida y ausencia de supresión, como sugieren Lewis et al., 39 tampoco fue encontrado.

estudios en Síndrome de fatiga crónica

Estudios realizados por Gaab et al. en 2002, los pacientes con síndrome de fatiga crónica encontraron niveles normales de cortisol, mostrando una supresión aumentada y prolongada de dexametasona.,Este aumento en la retroalimentación negativa del eje HPA puede ser una explicación de los cambios en la función HPE axis previamente notificados en estos pacientes.

estudios con la prueba de supresión de dexametasona a dosis de 0,5 mg y 0,25 mg

el punto de inflexión que llevó a la reciente reactivación del interés neuropsiquiátrico en dexametasona fueron los estudios realizados en el diagnóstico diferencial de trastorno de estrés postraumático (TEPT) y depresión mayor, que mostraron hipersensibilidad del eje HPA en pacientes con TEPT., Los estudios iniciales mostraron que el cortisol libre urinario se incrementó en la depresión y disminuyó en el TEPT; que los niveles plasmáticos de cortisol después de dexametasona 1 mg se incrementaron en la depresión y disminuyeron en el TEPT; que, según lo sugerido por Rinne et al.41 en 2002, la respuesta de la ACTH a la CRH disminuyó en ambas condiciones; y, lo más importante, que el número de receptores glucocorticoides en los linfocitos disminuyó en la depresión y aumentó en el TEPT (Tabla 1). Esto demostró la hipersensibilidad del eje HPA a dosis bajas de dexametasona en sujetos con TEPT., El aumento de la densidad del receptor glucocorticoide en linfocitos de pacientes con TEPT observados utilizando el ensayo de Radioligand citosólico parecería sugerir un aumento de la sensibilidad a los sistemas de inhibición de retroalimentación del eje a nivel del receptor glucocorticoide hipofisario.

entonces se planteó la hipótesis de que los sujetos con TEPT podrían mostrar supresión en el horario de verano con dosis inferiores a 1 mg de Dexametasona, y se comenzó a usar 0,5 mg de dexametasona (la mitad de la dosis habitual)., A esta dosis, los pacientes con TEPT continuaron mostrando supresión, una respuesta que inicialmente no se esperaba, mientras que los pacientes depresivos no tuvieron respuesta supresora. Se consideró que esta nueva versión de la prueba clásica diferenciaba la depresión del TEPT. Sin embargo, la diferencia podría deberse a la historia previa. Así, después de un evento traumático, los sujetos con estrés postraumático y aquellos con depresión mayor pero trauma previo significativo desarrollan mayor supresión. Los pacientes depresivos sin trauma previo no tienen respuesta supresora. Sin embargo, Lindley et al.,, en 2004, no fueron capaces de mostrar los hallazgos previos de la disminución del plasma basal y la hipersupresión en el estrés postraumático mediante la medición de cortisol libre en la saliva de los veteranos de guerra.42

a partir de estos estudios que muestran la importancia de una historia de trauma en la génesis de los trastornos de la personalidad y debido a la comorbilidad significativa entre el TEPT y el trastorno límite de la personalidad (TLP), se comenzó a estudiar la respuesta al cortisol en estos pacientes. Así, algunos investigadores43 realizaron estudios con el DST en pacientes diagnosticados de TLP y diagnóstico comórbido de TEPT., En los estudios con el DST de 0,5 mg se notificó una tasa de supresión más alta en el DST en pacientes con TLP y diagnóstico comórbido de TEPT, pero no en pacientes con TLP pero sin TEPT. Estos estudios demostraron una respuesta de supresión de cortisol a dosis bajas de dexametasona, aunque un número significativo de sujetos de control también tuvieron altas tasas de supresión (70-80% a una dosis de 0,5 mg).,

continuando con la línea de investigación de traumas infantiles, se reportó que los pacientes con TLP presentaron un aumento de las respuestas de ACTH y cortisol a la estimulación con CRH-dexametasona, mientras que si desarrollaron estrés postraumático, su respuesta a ACTH fue atenuada41 (Tabla 1). Una historia de abuso infantil tuvo un mayor impacto en esta respuesta que un diagnóstico de TLP en sí. Un estudio posterior notificó una reducción de esta hiperrespuesta del eje HPA en mujeres con TLP que habían sufrido abuso infantil por el uso de tratamiento farmacológico con fluvoxamina.,44

en esta misma línea, un grupo de investigadores intentó aumentar la especificidad del DST disminuyendo la dosis de dexametasona a 0,25 mg.45 asumieron que la población normal no suprimiría el cortisol plasmático, es decir, que sus niveles plasmáticos no superarían los 5 mcg/dL. Al excluir a los sujetos sin enfermedad, se facilitaría la detección de una hiperrespuesta supresora en los sujetos con DPB.,

el estudio encontró una tasa de supresión significativamente mayor en pacientes diagnosticados de TLP y con antecedentes de trauma infantil en comparación con los pacientes con TLP, pero sin antecedentes de trauma y controles. La dosis de dexametasona utilizada en este estudio fue de 0,25 mg, en lugar de la dosis de 0,5 mg utilizada en estudios anteriores. Por lo tanto, el estudio propuso la existencia de hipersensibilidad de los sistemas de inhibición de retroalimentación del eje a nivel de los receptores glucocorticoides hipofisarios., El propósito de todos estos estudios fue confirmar la hipersensibilización inhibitoria de los mecanismos de respuesta al estrés en pacientes con DBP mediante la prueba de la respuesta de supresión de cortisol utilizando un estímulo mínimo con dexametasona 0,25 mg.,45

algunos estudios han encontrado una alta prevalencia de abuso infantil en la historia de pacientes con trastornos alimentarios y lo han relacionado con una mayor gravedad del trastorno y con la presencia de más síntomas bulímicos, sugiriendo que los cambios en los mecanismos de respuesta al estrés y en la función del eje HPA pueden jugar un papel significativo en la fisiopatología de estos trastornos. Los hallazgos preliminares sugieren que en algunos subtipos de trastornos de la alimentación hay hipersensibilidad del eje HPA con una mayor sensibilidad a la dexametasona.,46-48 esto es similar a lo que ocurre en el TEPT y la TLP, un estudio de 25 pacientes mujeres diagnosticadas con trastornos de la alimentación encontró de manera similar que el 12% de estos pacientes tenían antecedentes de trauma, aunque no se encontró relación con el subtipo de trastorno de la alimentación.48 los pacientes más impulsivos y con rasgos más limítrofes presentaron un número significativamente mayor de eventos traumáticos previos. También se encontró una relación significativa entre la supresión de cortisol y un antecedente de trauma, por lo que los pacientes más impulsivos y con rasgos más limítrofes tuvieron niveles de cortisol significativamente más bajos después de 0.,25 mg de dexametasona.

sin embargo, hay autores que no están de acuerdo con la existencia de esta hipersensibilidad a la HPA en las DPB. Estos estudios sugieren que el peso de una historia de trauma en la disfunción del eje HPA depende del TEPT comórbido. Sin embargo, no hay evidencia de que estos cambios ocurran en pacientes con TLP.

la hipersensibilidad del eje HPA también se ha demostrado usando una prueba combinada de Dexametasona y CRH. Se observó una mayor tasa de supresión en los pacientes diagnosticados con TLP que tenían antecedentes de trauma por abuso infantil en comparación con aquellos sin dichos antecedentes.,43,45,49,50

en estudios de neuroimagen, la hipersensibilidad del eje HPA se ha relacionado con el volumen de la glándula pituitaria.En estudios de resonancia magnética, los pacientes con DPB y un mayor número de intentos suicidas mostraron una disminución del volumen.51,52 también se ha observado una disminución del volumen hipofisario en pacientes con TLP y una historia significativa de trauma.52

relación con rasgos dimensionales

estudios en poblaciones sanas realizados por McCleery et al. en 2001 y Zobel et al., en 2004 se encontró que los sujetos con bajo neuroticismo mostraron una respuesta de cortisol significativamente mayor a la prueba de CRH-dexametasona (alta reactividad) en comparación con los sujetos con alto neuroticismo.53,54

otros autores, como Rosenblitt et al. en 2001, 55 realizó estudios similares en estudiantes universitarios utilizando la escala de búsqueda de sensación de Zuckerman y midiendo la testosterona y el cortisol. Como era de esperar, los hombres tenían puntuaciones más altas en la escala que las mujeres. Los resultados apoyan la existencia de una relación inversa significativa entre el cortisol y la búsqueda de sensaciones en hombres, pero no en mujeres., Esta diferencia se mantiene incluso después de ajustar los niveles de testosterona y la edad.

Un estudio adicional de Schweitzer et al., realizado en 200156 utilizó el DST y la versión revisada del Millon Clinical Multiaxial Inventory (MCMI-II) para analizar a los pacientes diagnosticados con trastorno depresivo mayor con un trastorno de personalidad clínicamente relevante, y encontró que los supresores tenían puntuaciones significativamente más altas en comparación con los no supresores en seis de las 13 escalas de MCMI-II: límite, pasivo-agresivo, esquizoide, esquizotípico, evitante y autodestructivo.,

conclusión

El Estudio de la respuesta al cortisol puede ser útil para identificar o predecir el pronóstico de algunos trastornos psiquiátricos.

la depresión ha sido tradicionalmente la enfermedad más estudiada en este campo, y se asocia con hipercortisolismo basal similar al observado en algunos trastornos endocrinos como el síndrome de Cushing.2 Los pacientes con depresión mayor han mostrado una ausencia de supresión de cortisol después del horario de verano usando una dosis baja de 1 mg de dexametasona., La sensibilidad del DST para el diagnóstico de depresión mayor fue mayor cuanto mayor era el número de síntomas melancólicos, endógenos y psicóticos. Los estudios realizados en esta área concluyeron que el DST podría tener valor pronóstico, porque los sujetos con un DST positivo tuvieron una respuesta más favorable al tratamiento farmacológico en comparación con la psicoterapia y el placebo.,5-7 sin embargo, se ha observado algún deterioro en esta prueba en muchas enfermedades psiquiátricas como la anorexia nerviosa, la OCT, la demencia degenerativa, los trastornos maníacos y la esquizofrenia, lo que proporciona datos discordantes sobre la participación del cortisol en sus mecanismos fisiopatológicos. El interés en la relación entre el hipercortisolismo basal y el estrés revivió cuando se encontraron diferencias entre la depresión mayor y el trastorno de estrés postraumático., Estos estudios mostraron que el cortisol libre urinario aumentó en la depresión y disminuyó en el TEPT, y que los niveles séricos de cortisol después de la dosis de 1 mg de estrés postraumático aumentaron en la depresión y disminuyeron en el TEPT. La respuesta de la ACTH a la CRH disminuyó en ambas condiciones, y el número de receptores glucocorticoides en los linfocitos disminuyó en la depresión y aumentó en el TEPT a pesar del hipercortisolismo basal.

los estudios más recientes parecen sugerir que los receptores glucocorticoides son responsables de la sensibilización de la inhibición de la retroalimentación del eje HPA.,

en desórdenes donde existe una relación con la historia del trauma, una respuesta exagerada del cortisol a los estímulos mínimos del dexamethasone se ha visto como una supresión aumentada en respuesta al DST 0,25-mg. En pacientes con trastorno límite de la personalidad, en los que el peso de su historial de trauma es responsable de la condición según varios autores, se observan niveles de cortisol plasmático significativamente más bajos en comparación con sujetos sanos u otros pacientes., Al igual que ocurre en la depresión, donde el DST de 1 mg tiene valor pronóstico, en este caso debido a la falta de supresión de cortisol, parece que la respuesta supresora a dosis bajas de 0,25 mg en el DST también puede tener valor pronóstico en DPB, porque la supresión alta podría estar correlacionada con mayor inestabilidad afectiva, impulsividad y gravedad clínica. Esto podría reflejar un peor funcionamiento social, familiar y ocupacional, y podría manifestarse clínicamente como un mayor número de intentos suicidas.,57,58

finalmente, los estudios de et en relación con los rasgos de personalidad encontraron que las dimensiones de la personalidad relacionadas con la impulsividad y la falta de control emocional parecían estar relacionadas con una respuesta de cortisol hipersensible a la supresión, aunque la relación con el neuroticismo no estaba absolutamente clara.,53,54 esta dimensión del neuroticismo podría tener dos componentes diferentes y posiblemente opuestos con respecto a su relación con el eje HPA: un componente de inhibición del pánico (probablemente relacionado con el hipercortisolismo) y un componente de labilidad emocional (probablemente relacionado con el hipocortisolismo y el exceso de supresión en el DST).55

conflictos de intereses

los autores declaran no tener conflictos de intereses.