Juan Eugenio Hernández-Ávila, Lina Sofia Palacio-Mejía b, Hugo López-Gatell att Celia M Alpuche-Aranda en, Molina och Diana-Velez en, Leonel González González & Mauricio Hernandez-Avila c
för att. National Institute of Public Health, Cuernavaca, Mexiko.
b. nationella rådet för vetenskap och teknik, Mexico City, Mexiko.
c. Centro Universitario de Los Altos, Universidad de Guadalajara, Carretera a Yahualica, 7.5 Km, Tepatitlán de Morelos, Jalisco 47600, Mexiko.,
korrespondens med Mauricio Hernández-Ávila (e-post: ).
(inlämnad: 30 juli 2017-reviderad version mottagen: 18 December 2017-accepterad: 18 December 2017-publicerad online: 28 februari 2018.)
Bulletin of the World Health Organisation 2018;96:306-313. doi: http://dx.doi.org/10.2471/BLT.17.201004
introduktion
en epidemi av Zika-virusinfektion uppstod i Amerika 2015.1 även om en sådan infektion i allmänhet har milda symptom, indikerar 1 omfattande bevis att det kan leda till medfödda anomalier och neurologiska störningar.,2-7 i 2016 rekommenderade International Health Regulations (2005) Emergency Committee att för att upptäcka, övervaka och reagera på en epidemi bör drabbade länder rapportera uppgifter om förekomsten av Zika-virusinfektion och dess komplikationer i tid.8,9 även om de flesta länder sedan dess har tillhandahållit vecko räkningar av misstänkta och bekräftade fall och åldersspecifika attackfrekvenser,har 10-12Mexico endast rapporterat symptomatiska fall som har bekräftats, med hjälp av ett polymeraskedjereaktionsdiagnostiskt test, inom fem dagar efter symtomdebut.,13-15
i Inställningar där falldetektering, diagnos och rapportering följer standardiserade övervakningsprotokoll kan regelbunden registrering av antalet bekräftade fall bidra till att identifiera uppkomsten av en epidemi, skissa epidemi kurvan, karakterisera spatiotemporal trender i spridning, känna igen slutet av överföringen och övervaka effekten av eventuella kontrollinterventioner., Men för att uppskatta omfattningen av en epidemi behöver vi inte bara veta antalet bekräftade fall utan också antalet misstänkta fall, andelen misstänkta fall som testas och den genomsnittliga känsligheten hos testet som används.
vi uppskattade omfattningen av epidemin av Zika-virusinfektion i Mexiko, från antalet bekräftade fall bland gravida kvinnor., Vi jämförde också förekomsten av medfödd mikrocefali, som rapporterats rutinmässigt i den nationella födelsecertifikatdatabasen, över två perioder: före och efter Zika-viruset bekräftades vara cirkulerande i Mexiko.
metoder
symtomatisk infektion
vi uppskattade det totala antalet symptomatiska fall av Zika-virusinfektion som hade inträffat i Mexiko mellan den dag då det första bekräftade mexikanska fallet rapporterades, dvs. 26 November 2015,15 och 20 augusti 2016., Vi baserade dessa uppskattningar på det rapporterade antalet bekräftade fall bland gravida kvinnor som rapporterades-till Världshälsoorganisationen (WHO) av det mexikanska hälsovårdsministeriet,16,17 under samma period. Vi antog att under vår studieperiod: (i) alla gravida kvinnor som visade symptomen på Zika virusinfektion testades för viruset, som rekommenderas i nationella riktlinjer, och (ii) förekomsten av infektion bland gravida kvinnor var densamma som bland den totala befolkningen., För att konvertera det absoluta antalet fall till antalet bekräftade fall per 100 000 graviditetsmånader uppskattade vi antalet graviditetsmånader under studieperioden. För detta beräknade vi först det relevanta årliga antalet levande födda genom att multiplicera antalet mexikanska kvinnor i åldern 15-49 år i början av studieperioden, vilket beräknades utifrån relevanta uppgifter som registrerades i 2010 års folkräkning och stratifierades i femårs åldersintervall,18 med deras motsvarande åldersspecifika fecundity-priser.,19 för att uppskatta det motsvarande årliga antalet gravida kvinnor ökade det totala antalet levande födda med 11,5% för att redovisa de graviditeter som slutade i stillbirth eller abort. Dödfödsel och abortnivåer uppskattades direkt från nationella sjukhusurladdning och dödfödsel register, respektive.20,21 för att redogöra för den månatliga variationen i födelsetal fördelade vi vår uppskattning av det årliga antalet graviditeter enligt den månatliga fördelningen av födslar i det nationella födelsecertifikatregistret.,22 Med denna information uppskattade vi antalet graviditetsmånader under studieperioden. Slutligen tilldelade vi graviditetsmånaderna i två skikt av risk för exponering för Zika-virus, beroende på om den gravida kvinnans bostadsort var minst 2200 m över havet. I Mexiko är Aedes aegypti myggor som fungerar som vektorer av Zika-virus endast endemiska på höjder på mindre än 2200 m över havet.23 vi uppskattade höjder av bostad från höjderna registreras, för varje mänsklig bosättning i Mexiko, i 2010 National census.,24
Det totala antalet av symtomatiska infektioner med Zika virus som inträffade i Mexiko under vår studie period beräknas genom att multiplicera den beräknade kumulativa incidensen av symtomatisk infektion hos gravida kvinnor genom en uppskattning av den totala befolkningen som lever på höjder under 2200 m. Den senare uppskattningen var en prognos baserad på data insamlade i 2010 års folkräkning. Vi uppskattade också det totala antalet asymtomatiska infektioner, förutsatt att i Mexiko, som observerats i ett utbrott i Mikronesiens federerade stater,25 fanns det 4.,5 asymtomatiska infektioner för varje symptomatisk.
mikrocefali
med hjälp av fall av mikrocefali rapporteras i den nationella födelseattest databas, 22 vi uppskattade den årliga förekomsten av medfödd mikrocefali under två perioder som vi kategoriserade, när det gäller Zika virus närvaro i Mexiko, som tidigare (1 januari 2010-30 November 2015) och efter (1 December 2015-30 September 2017). Med hjälp av samma databas skapade vi också en tidsserie av motsvarande månatliga incidenser av mikrocefali.,
Mexikos födelsecertifikatdatabas innehåller information om alla födda registrerade i Mexiko sedan 2010. De registrerade variablerna inkluderar barnets kön och födelsevikt, moderns ålder och bostadsort och födelsedatum och födelseort. Den behandlande läkarens beskrivningar av eventuella fysiska anomalier som identifierats under fysisk undersökning av barnet registreras också, liksom motsvarande kod från den 10: e översynen av den internationella statistiska klassificeringen av sjukdomar och relaterade hälsoproblem (ICD-10).26 alla avvikelser kodade Q02.,X antogs representera ett fall av medfödd mikrocefali. Vi använde sådana fall för att uppskatta förekomsten av mikrocefali,eftersom antalet fall per 100 000 levande födda.
vi använde sedan en matematisk modell, baserad på en Poisson avbruten tidsserie,27 för att testa hypotesen att förekomsten av mikrocefali i Mexiko ökade signifikant efter Zika-virus upptäcktes först i landet.,vi använde följande ekvation:Yt = B0 + B1T + B2X + offsetwhere Yt representerar antalet fall av människor i period t, B0 representerar den baslinje för förekomst av mikrocefali, B1 är den förändring i förekomst över tid, B2 är en uppskattning av incidence rate ratio (IRR) som härrör från en jämförelse av förekomsten i perioden efter det att viruset har införts i och med att det i tiden före införandet, T är den tid som förflutit sedan början av studieperioden, i månader, och X är en dikotoma indikator kodade 1 för tider mellan 1 December 2015 till och med den 30 September 2017 och 0 för alla andra gånger., Det månatliga antalet födslar (N), som ingår som en offset term, gör det möjligt att uppskatta förekomsten av mikrocefali som fall per 100 000 levande födda.
Vi bröt ner den resulterande tidsserien i dess komponentdelar, dvs. trend, säsongsvariation och restbuller eller återstoden, med hjälp av ett säsongsutvecklat sönderdelningsförfarande baserat på en lokalt viktad regression.28 vi monterade tidsserien till tre olika generaliserade linjära blandade modeller., För varje använde vi tid som den enda fasta komponenten, vilket möjliggör en slumpmässig avlyssning per år och stratifierad av höjden av moderns bostadsort, som i vår uppskattning av förekomsten av symptomatisk virusinfektion. Vi införlivade tid som en linjär term, som en linjär spline eller som en kubisk spline.29 linjära skenor gör det möjligt att ändra lutningen på en monterad rak linje vid fördefinierade punkter, så kallade knutar. Kubiska splines ger mer flexibilitet, vilket gör att data passar en kurva under en viss tidsperiod., Med hjälp av analys av varians testade vi hypotesen att tidstrenden i rapporterad mikrocefali ökade monotont efter November 2015. Med hjälp av Akaike och Bayesian informationskriterier valde vi sedan den bästa passande modellen.
resultat
symtomatisk infektion
vi uppskattade att det mellan 25 November 2015 och 20 augusti 2016 fanns 2 639 451 graviditeter i Mexiko, inklusive 1 439 933 i de 14 stater där gravida kvinnor med bekräftad Zika-virusinfektion rapporterades., Eftersom 953 gravida kvinnor med bekräftad symptomatisk Zika-virusinfektion under samma period rapporterades i Mexiko, uppskattades motsvarande kumulativa incidens av sådan infektion till 36, 11 respektive 66, 18 fall per 100 000 graviditetsmånader (Tabell 1)., När vi multiplicerade den uppskattade kumulativa förekomsten av symtomatisk infektion bland gravida kvinnor med den totala befolkningen som lever på höjder på mindre än 2200 m över havet, fick vi en uppskattning av 60 172 för antalet symptomatiska Zika-virusinfektioner som inträffade i hela Mexiko mellan 25 November 2015 och 20 augusti 2016. Vår uppskattning av motsvarande antal asymtomatiska infektioner var 4, 5 gånger högre, dvs. 270 774.
- Tabell 1., Antal graviditeter och rapporterade siffror och förekomsten av bekräftade Zika-infektion bland gravida kvinnor, Mexiko, 25 November 2015-2 September 2016
i html, 14kb
Mellan den 25 November 2015 och 20 augusti 2016, var och en av 14 stater rapporterat minst ett bekräftat fall av Zika virus infektion. Tillsammans utgör dessa 14 stater 38% av landarealen och 44% av den nationella uppskattade befolkningen 2015. Den kumulativa incidensen av symtomatisk bekräftad infektion bland gravida kvinnor varierade från 0.,75 fall per 100 000 invånare i den norra delstaten Nuevo León till 265 fall per 100 000 invånare i sydvästra Guerrero (Tabell 1). Efter Guerrero var de stater som hade störst förekomst de södra staterna Chiapas och Oaxaca, med 197,4 respektive 115,6 fall per 100 000.
mikrocefali
Vi fann att när det gäller antalet fall per 100 000 födslar var förekomsten av mikrocefali under perioden efter att Zika-viruset infördes i landet signifikant högre än under perioden före introduktionen. I Mexiko, 12.,7 miljoner födslar registrerades och 468 fall av medfödd mikrocefali rapporterades under perioden före Zika – virusintroduktion. Den motsvarande uppskattade incidensen av mikrocefali var 3, 7 (95% konfidensintervall, CI: 3, 34 till 4, 01) fall per 100 000 födslar. Däremot var det under perioden efter Zika-viruset registrerat 3,7 miljoner födda och 428 rapporterade fall av mikrocefali, vilket gav en uppskattad kumulativ förekomst av 11,5 (95% CI: 10,42 till 12,6) fall per 100 000., Den Poisson-avbrutna tidsseriemodellen indikerade en motsvarande ökning av mikrocefali-frekvensen på cirka 3 gånger (IRR: 2.9; 95% CI: 2.3 till 3.6). Som förväntat var ökningen mer uttalad bland dem som bodde på mindre än 2200 m över havet (IRR: 3.4; 95% CI: 2.9 till 3.9) än bland dem som bodde på högre höjder (IRR: 2.7; 95% CI: 1.2 till 3.4). Fig. 1 visar den månatliga incidensen bland mödrar som bor under 2200 m och på högre höjder.
Fig. 1., Månatlig förekomst av medfödd mikrocefali enligt höjden på moderns bostadsort, Mexiko, januari 2010-September 2017
När var och en av de tre generaliserade linjära blandade modellerna jämfördes (Tabell 2) befanns linear-spline-modellen vara en bra passform till data från båda höjdkategorierna., Cubic-spline modellen var dock bara en bra passform till data för populationer som lever på mindre än 2200 m över havet (Fig. 2).
- Tabell 2. Godhet av passform av tre matematiska modeller till månatliga räkningar av fall av medfödd mikrocefali, Mexiko, 2010-2016
html, 5KB
Fig. 2., Grafisk produktion av en generaliserad linjär blandad modell av en tidsserie för förekomsten av medfödd mikrocefali, Mexiko, januari 2010-September 2017
Diskussion
Vi uppskattar att 60 172 symtomatiska infektioner med Zika virus inträffade i Mexiko mellan den 25 November 2015 och 2 September 2016. Även om vi tror att denna uppskattning är konservativ, är det fortfarande cirka 40 gånger högre än vad som indikeras av motsvarande incidens som tidigare rapporterats, 1,66 fall per 100 000 befolkning, 16 och nästan 30 gånger högre än antalet bekräftade Zika-fall som rapporterats för Mexiko under denna tid.,17
våra andra uppskattningar indikerar en trefaldig ökning av förekomsten av mikrocefali efter den bekräftade introduktionen av Zika-virus. Mycket av vår matematiska modellering indikerar också att införandet av viruset var positivt förknippat med en signifikant ökning av den månatliga förekomsten av mikrocefali, särskilt bland populationer som lever lägre än 2200 m över havet.
vår nationella uppskattning av antalet symptomatiska Zika-virusinfektioner som inträffade per 100 000 graviditetsmånader, dvs. 36, 11-66.,18 fall, verkar låg jämfört med motsvarande värden som rapporterats för Brasilien (131,4), Colombia (210,3) och Venezuela (183,4).16, 17 emellertid, den mexikanska incidensen nummer visade betydande geografiska variation och siffrorna för Staterna Guerrero (265.3), Chiapas (197.4), Colima (121.6) och Oaxaca (115.6) var närmare de rapporterade i Sydamerika., Med tanke på problemet med denguevirus,30 också överförs av Aedes aegypti,23 i samma områden, blev vi förvånade över den relativt låga förekomsten av symtomatisk Zika virusinfektion vi registreras bland gravida kvinnor som bor i staterna Jalisco, Nayarit och Tamaulipas. Det kan mycket väl vara underrapportering av bekräftade fall i dessa stater.
även om vi tror att vår forskning gav en rimlig uppskattning av storleken på Zika-virusepidemin i Mexiko, hade den flera begränsningar., Först antog vi att under vår period av intresse, och som rekommenderas i nationella riktlinjer, alla gravida kvinnor som visar symptomen på Zika virusinfektion i Mexiko testades för en sådan infektion inom fem dagar efter symtomdebut. Med tanke på de många resurssvaga inställningarna och de många oavsiktliga och sena erkända graviditeterna31 som förekommer i Mexiko, verkar det osannolikt., Zika virusinfektion hos vissa gravida kvinnor kan ha gått oupptäckt eftersom testning inte inträffade inom fem dagar efter symptomstart, kvinnorna var inte medvetna om att de var gravida och/eller kvinnornas symtom var så milda att kvinnorna inte sökte vård. I Mexiko använder dock gravida kvinnor i andra och tredje trimestern hälsovårdstjänster mer intensivt än någon annan befolkningsgrupp.Nivån av underrapportering av symtomatisk Zika-virusinfektion under graviditeten kan därför vara liten., En av Mexikos största leverantörer av hälso-och sjukvård, Instituto Mexicano del Seguro Social, uppskattar att det testar cirka 80% av de gravida mexikanska kvinnorna som presenterar med misstänkt Zika virusinfektion och upptäcker viruset hos cirka 27,8% av kvinnorna som det testar.33 Om vi antar att förekomsten av infektion i det otestade är densamma som i det testade och att det använda testet har en känslighet på 100%, indikerar dessa siffror att 5,5% av de symptomatiska infektionerna hos gravida kvinnor aldrig detekteras., Men som vi inte kunde berätta om Institutos data var nationellt representativa bestämde vi oss för att inte anta att våra uppskattningar av antalet symptomatiska infektioner hos gravida kvinnor var 5.5% för låga.
en annan potentiell källa till bias i vårt tillvägagångssätt är vårt antagande att gravida kvinnor, jämfört med andra individer, inte är mer och inte mindre mottagliga för Zika-virusinfektion och inte mer eller mindre benägna att utveckla de karakteristiska symptomen på sådan infektion en gång infekterad., Resultaten av en storskalig studie av 28 219 icke-gravida symptomatiska fall i Puerto Rico indikerade emellertid att förekomsten av symtomatisk infektion bland kvinnor var markant högre än bland män: 936 mot 576 fall per 100 000.34 dessa resultat och liknande data från Brasilien,35 De federerade tillstånden i Mikronesien36 och Mexiko,15 indikerar att kvinnor, jämfört med män, är mer benägna att smittas, mer benägna att utveckla de karakteristiska symptomen en gång infekterade och/eller mer sannolikt att testas en gång symptomatisk, kanske på grund av oro över medfödda abnormiteter., En slutsats av en nyligen genomförd systematisk granskning var att sexuell överföring kan vara ansvarig för en betydande del av fallen av Zika-virussjukdom.37 i synnerhet kan sådan överföring fungera som en underhållsmekanism under perioder med låg vektortäthet.38 även om ämnet fortfarande är kontroversiellt, 39, 40 kan vi inte utesluta att graviditetsrelaterade förändringar i kvinnans immunförsvar ökar hennes mottaglighet för symptomatisk Zika-virusinfektion.,41
liksom vår uppskattning av förekomsten av symtomatisk infektion med Zika-virus har vår utvärdering av den tidsmässiga trenden i förekomsten av medfödd mikrocefali i Mexiko också sina begränsningar. Även om en kraftig ökning av förekomsten av mikrocefali, efter Zika-virus bekräftades först i Mexiko, är synlig i de födelsebevis uppgifter som vi undersökte, denna ökning, liksom den liknande som rapporterats i Colombia, 42 kan inte entydigt tillskrivas ankomsten av viruset. I stället kan det representera en slumpmässig samförekomst eller en ökning av andelen rapporterade fall, t. ex., som ett resultat av ökad medvetenhet om den möjliga föreningen av mikrocefali med Zika-virus, eller det kan ha en annan, som-ännu oidentifierad orsak. Men det faktum att i vår studie var den kraftiga ökningen mer uppenbar i befolkningen som bodde lägre än 2200 m över havet, d. v. s. där den kända vektorn är endemisk, 23 lägger till stöd för teorin att Zika-virus var den främsta eller enda orsaken till ökningen. I Fig., 1 formen på kurvan som visar den månatliga förekomsten av medfödd mikrocefali bland kvinnor som bor under 2200 m ovan, tyder på att Zika-virus kan ha cirkulerat i Mexiko i minst några veckor innan det första fallet av mänsklig infektion med viruset bekräftades i landet, i November 2015. Denna möjlighet har nämnts tidigare.43,44
de fall av mikrocefali som registreras på födelsebevis är resultatet av passiv rapportering av de läkare som deltar i födseln och är inte föremål för någon form av validering., Under dessa förhållanden kan felklassificering av typen av medfödd anomali närvarande, om någon, och underlåtenhet att märka och / eller registrera en mild medfödd anomali som är närvarande vara ganska vanligt.45-48 utvärdering av noggrannheten och giltigheten av den mexikanska födelsecertifikatdatabasen verkar inte ha gjorts i detta avseende. Vår uppskattning av förekomsten av mikrocefali i Mexiko innan Zika-virus introducerades, dvs. 3,7 fall per 100 000 levande födda, verkar vara relativt låg jämfört med de priser som rapporterats för Europe2 och Förenta Staterna,49 d. v. s., 19 och 20-120 fall per 100 000 levande födda. Rimlig förklaring är att de flesta av de mikrocefali fall som rapporterats på Födelsebevis i Mexiko är de mer allvarliga fall som är kliniskt uppenbara och att många mildare fall går orapporterade.
enligt våra uppskattningar fanns det 177 fler mexikanska fall av mikrocefali efter att viruset introducerades än vad som kunde ha förutsetts från trenden före introduktionen, dvs 177 fall som preliminärt kunde hänföras till moderinfektion med Zika-virus. Baserat på detta värde och antar ett intervall på 3.,4-10 fall av mikrocefali per 1000 gravida kvinnor som är infekterade med Zika virus,2 kan vi uppskatta antalet gravida kvinnor i Mexiko som var infekterade med Zika-virus med den 30 September 2017 ligga mellan 18 000 och 52 000. I en tidigare matematisk simulering förutspåddes antalet Zika-virus-hänförliga fall av mikrocefali som skulle ha inträffat i Mexiko den 10 December 2017 att ligga mellan 314 och 1493.44 vid epidemiologisk vecka 30 av 2017, Men Mexiko hade bara formellt rapporterat 15 bekräftade fall av sådan mikrocefali.,17 jämfört med överskottet av 177 mikrocefali fall uppenbara i födelseattest databasen, verkar detta nummer ganska liten. Detta nummer illustrerar förmodligen begränsningarna att använda endast bekräftade fall bland gravida kvinnor för att övervaka komplikationerna av epidemin av Zika-virusinfektion.
Sammanfattningsvis är det osannolikt att ett övervakningssystem som enbart bygger på bekräftade fall kommer att fånga upp omfattningen av en epidemi av Zika-virusinfektion och måste stödjas av rutininsamling och analys av andra data., Trots begränsningarna i vår bedömning antyder våra resultat den sanna omfattningen av epidemin i Mexiko och den fulla börda som epidemin gör och kan placera på Mexikos hälsosystem. Om de trender vi observerade fortsätter, kan det årliga antalet spädbarn födda med mikrocefali i Mexiko fortsätta att stiga.,
i sitt svar på epidemier av Zika-virus och andra patogener måste Mexikos hälsosystem stärka sin övervaknings-och insatskapacitet, förbättra kvaliteten på sin datainsamling och delning, utveckla större öppenhet och, när det är möjligt, anta mer exakta och känsliga diagnostiska tester.
konkurrerande intressen:
ingen deklarerad.