introduktion
Herpes simplex encefalit (HSE) är den vanligaste orsaken till sporadisk nekrotiserande encefalit hos vuxna. Dess förekomst i den allmänna befolkningen är dock låg, från 1 till 2,5 per 1 miljon invånare per år1-3. Mer än 90% av fallen av HSE orsakas av herpes simplexvirus (HSV) typ 1, och de återstående fallen beror på HSV typ 21.,Utan behandling når dödligheten 70%, och de flesta överlevande lämnas med någon typ av neurologisk uppföljning4.
efter införandet av intravenös acyklovirbehandling under 1980-talet förbättrades prognosen för HSE signifikant och mortaliteten föll till 6% -11% 1. Användning av polymeraskedjereaktionen (PCR) för HSV-studien i cerebrospinalvätska (CSF) under 1990-talet förbättrade ytterligare prognosen för sjukdomen genom att tillåta tidigare diagnos och behandling. Faktum är att PCR har blivit referenstekniken för snabb diagnos av HSE5–7., Trots dessa prestationer i HSE-forskning är neurologiska uppföljningar vanliga, vilket påverkar 44% till 62% av överlevnaden8.
syftet med denna studie är att beskriva HSE: s egenskaper och de faktorer som påverkar resultatet i en rad vuxna patienter på sjukhus på ett tertiärt vårdhem under de senaste 15 åren.
Material och metoder
Detta är en retrospektiv studie inklusive alla patienter som diagnostiserats med HSE från januari 1992 till December 2006., De 44 initialt utvalda patienterna diagnostiserades med HSE enligt kriterierna för International Classification of Disease (ICD-9). Efter urladdning följdes alla patienter som diagnostiserats med HSE i vår institution upp för neurologiska uppföljningar i minst 6 månader. En fullständig genomgång av varje patients kliniska historia gjordes, och vi valde endast de patienter som presenterade både en konsekvent klinisk profil för HSE och antingen en positiv PCR för HSV i CSF eller konsekventa fynd på hjärnans neuroimaging., Patienter med en konsekvent klinisk profil och positiv PCR för HSV klassificerades som bekräftade HSE. Patienter hos vilka CSF-testning inte var tillgänglig och de som var PCR-negativa för HSV ansågs ha sannolik HSE. En konsekvent klinisk profil fastställdes när patienter uppvisade tecken eller symtom som överensstämde med centrala nervsystemet vid akut eller subakut debut och en förändrad medvetandenivå eller feber. Kvalitativ PCR för HSV utfördes, när den var tillgänglig., Konsekvent neuroimaging av hjärnan fastställdes på närvaron av hypodense bilder på datortomografi (CT), eller hyperintense lesioner i tinningloberna och/eller orbitobasala regionen av frontalloberna (ensidigt eller bilateralt) i T2 och FLAIR sekvenser på magnetisk resonanstomografi (MRT). CSF ansågs onormalt om det innehöll minst ett av följande: mer än 4leukocyter/ml, mer än 0,45 g/l protein eller glukosnivåer under 40% av de som registrerats i blod., En elektroencefalografisk studie (EEG) definierades som positiv om den visade fokala långsamma vågor och/eller spikar och/eller spikvågor. I slutändan uteslöts 9 patienter eftersom de inte uppfyllde inklusionskriterierna.
demografiska, epidemiologiska och kliniska data samt diagnostiska tester och behandling registrerades. Försvagande sjukdomar, definierade som förekomsten av diabetes mellitus, malign sjukdom, immunosuppressiv terapi, levercirros eller kroniskt njursvikt, registrerades också., Neurologisk försämring, mätt med den modifierade Rankinskalan (mRS), utvärderades vid urladdning och 6 månader senare9. För att identifiera faktorer som påverkar resultatet delades patienterna in i 2 grupper enligt mRS-resultaten: bra resultat (betyg 2) och dåligt resultat (betyg 3, inklusive död).
statistiska metoder
Data uttrycks som medelvärde (intervall) för kvantitativa variabler och som absolut värde eller procentandel för kvalitativa variabler. Univariata analyser beräknades med hjälp av Mann-Whitney U eller χ2-testet, beroende på vad som var lämpligt., För analyser av prognostiska faktorer inkluderades kovariabler som visade en statistisk association med resultatet i univariate-analysen. En Cox logistisk regressionsmodell användes för att beräkna oddskvoterna för de oberoende variablerna i förhållande till prognosen; p-värden 0,05 ansågs statistiskt signifikanta. Statistisk analys utfördes med hjälp av SPSS, version 12.0.,
resultat
trettiofem patienter med kliniska manifestationer som överensstämde med HSE inkluderades: 24 PCR-positiva i CSF, definierat som bekräftat HSE och 11 med konsekventa neuroimagingfynd, definierade som sannolika HSE. Medelåldern var 53, 9±20, 4 år. Ingen av patienterna hade upplevt en tidigare episod av HSE. Genomsnittlig duration av symptom som tillskrivs HSE före sjukhusvistelse var 4, 9 (0-10) dagar. Demografiska och kliniska egenskaper hos patienterna och cytokemiska egenskaper hos CSF som erhållits vid antagning sammanfattas i Tabell 1.,
cerebrospinalvätska WBC-värdet var normalt (vita blodkroppar/ml) hos 8 (23%) patienter, och CSF-protein – och glukoskoncentrationer var normala hos 2 (5,7%) patienter. Rutin hematologiska och kemiska blodkomponenter bestämda vid antagning var uninformative med undantag för hyponatremi (natrium
mmol/l) närvarande i 13 (37%) fall, och hypoalbuminemi (serumalbuming/l) i 10 (28,5%) fall.
på dagen för antagning utfördes CT i hjärnan hos alla patienter, och PCR-testning för HSV i CSF utfördes i 26. CSF PCR var inte tillgängligt för 9 patienter., Mellan inträde och dag 26 utfördes EEG och hjärnmri hos 32 respektive 27 patienter. En bekräftad diagnos av HSE fastställdes av hjärnmri plus PCR hos 24 patienter. Hos de 9 patienter hos vilka CSF PCR inte var tillgänglig diagnostiserades sannolikt HSE med CT i 1 fall och genom MR i 8. Hos de 2 patienter hos vilka CSF PCR var negativt för HSV gjordes diagnosen sannolik HSE genom MR. Utbyten av alla dessa tester i förhållande till den tid då de utfördes visas i Tabell 2.
Results of CT, EEG, MRI and PCR for HSV
| Test | n | Days | Positive | Sensitivity (%) |
| CT | 35 | 0 | 16 | 46 |
| EEG | 32 | 2 (0–7) | 27 | 84 |
| MRI | 27 | 6.,8 (0–26) | 27 | 100 |
| PCR HSV | 26 | 0 | 24 | 92 |
CT: computed tomography; Days: mean days between admission and test; EEG: electroencephalogram; MRI: magnetic resonance imaging; PCR HSV: polymerase chain reaction for herpes simplex virus.
All patients were treated with intravenous acyclovir at a dose of 10mg/kg/8h, with dose adjustments according to renal function, when necessary., Genomsnittlig fördröjning mellan sjukhusintagning och initiering av acyklovirbehandling var 13timmar. Tjugotre (65,7%) patienter fick antiepileptika, som behandling i 14 fall och som profylax i 9. Fenytoin i en dos av 18 mg/kg / dag var det antiepileptiska läkemedlet som användes hos alla patienter. Elva patienter (31,4%) fick behandling för kranialhypertension, 10 med dexametason och den återstående patienten med mannitol. Nio patienter (25,7%) togs in i intensivvården (ICU), och 7 av dem krävde orotracheal intubation för mekanisk ventilation., Tre patienter dog mellan DAG 4 och 18 av sjukhusvistelse på grund av hjärnbråck (1 patient), status epilepticus (1 patient) och intrakraniell blödning (1 patient), vilket ger en dödlighet på 8,6%. De 32 överlevande patienterna behandlades med intravenös acyklovir för en median på 14 (interquartile range (IQR), 11.75–18.00) dagar.
vid tidpunkten för urladdning hade 37% patienter måttlig eller svår oförmåga enligt mRS (grader 3-5) eller hade dött (grad 6). Vid 6 månader hade denna procentandel fallit till 22% utan några ytterligare dödsfall., Typerna av neurologiska följdsjukdomar visas i tabell 3.
diskussion
patienternas demografiska egenskaper i denna serie liknar dem som rapporterats i andra studier, med en medelålder på cirka 54 år och en liten dominans av män10. I likhet med andra serier dominerade temporal-frontala symptom, med desorientering, beteendeförändringar, afasi och anfall, vilket återspeglar HSV-tropismen för denna anatomiska nivå4,10,11. Ingen signifikant säsongsmässig övervägande av HSE hittades, även om fler patienter togs in på hösten., Några tidigare studier har funnit en högre förekomst under sommarmånaderna1, 4.
det diagnostiska utbytet av hjärnans CT vid antagning är lågt i HSE, med en känslighet på cirka 50%, som i våra serier12. Även om efterföljande hjärn CT ökar denna känslighetshastighet har MR i hjärnan visat sig vara det neuroimagingtest som valts, med en känslighet på 90% till 100%. Vi rekommenderar inte att upprepa hjärnans CT om MR är tillgänglig6, 10, 13., Även MRT av hjärnan kan vara normalt i 10% av PCR-positiva HSE patienter, de nya diffusionstekniker har avsevärt minskat denna procentandel och möjliggöra tidig upptäckt av hjärnan skada14, 15. Hos alla 24 patienter med både konsekventa kliniska manifestationer och PCR-positiva CSF visade Mr patologiska fynd, förmodligen för att denna teknik utfördes senare än hjärn CT. EEG kan också vara användbart för att säkerhetskopiera tidig diagnos av HSE eftersom det visar högre känslighet än hjärn CT (även om dess specificitet är lägre)11., I våra patienter, EEG (utförs i genomsnitt 2 dagar efter antagning) var normalt i endast 16% av fallen, vilket förstärker klinisk misstanke och bidrar till den initiala diagnostiska utvärdering, som också inträffade i andra studier11, 16.
cerebrospinalvätska erhållen vid antagning visade ett normalt leukocytantal hos 8 av våra patienter (23%). I 5 av dem var CSF PCR för HSV positiv, och i de andra 3 (1 av vilka hade ett negativt PCR-test) var MR i hjärnan förenlig med diagnosen HSE., Förekomsten av normal CSF i HSE, som hittades hos 2 av våra patienter, har endast sällan rapporterats i litteraturen17. Det följer emellertid att normala cytologiska (och till och med biologiska) CSF-fynd inte utesluter diagnosen HSE, och tidig antiviral terapi bör initieras om klinisk misstanke är hög. Å andra sidan, även om förekomsten av milt minskad CSF-glukoskoncentration ibland har beskrivits i litteraturen, bör en markant minskning få oss att överväga andra sjukdomar18.,
som nämnts ovan är CSF PCR för HSV den diagnostiska metoden för val, med en känslighet på 98% och en specificitet på 94%. Negativa PCR-resultat bör dock tolkas i enlighet med kliniska misstankar18., Falskt negativa PCR-resultat kan uppstå när testet utförs för tidigt eller för sent (under de första 72 timmarna efter symtomens början eller efter 10 dagar från symtomens början), när antiviral behandling har administrerats i mer än 7 dagar, på grund av närvaron av PCR-hämmare (hemoglobinporfyrin eller heparin) eller på grund av teknikens begränsade känslighet5,19. Falskt positiva PCR-resultat beror vanligtvis på kontaminering av provtaget20. Detta test var negativt hos 2 av våra patienter., Eftersom dessa 2-patienter båda visade tydligt konsekventa kliniska symptom och suggestiva HJÄRNMRI-egenskaper, ansågs de vara falska negativa av testet. Således föreslår våra resultat att i fall med hög klinisk misstanke, normal initial hjärn CT och till och med negativ CSF PCR för HSV bör acyklovirbehandling bibehållas tills normala HJÄRNMRI-fynd bekräftas.
dödligheten i denna serie var 8,6%, liknande den som registrerats i litteraturen sedan införandet av PCR-testing1., Användningen av PCR har förmodligen gjort det möjligt att upptäcka ett större antal mindre allvarliga och tidigare former, vilket minskar dödligheten21. Procentsatserna för neurologiska följdsjukdomar fortsätter dock att vara höga, både vid urladdning och vid 6 månader, med procentsatser på 31% respektive 22%. Dessa procentsatser är något lägre än de som rapporterats i andra studier, även om typerna av uppföljningar är liknande4,8,10.
hos våra patienter var prognosen associerad med ålder, serumalbuminnivåer vid antagning och antal dagar med feber efter behandlingens början., Denna sista faktor är inte bara associerad med utvecklingen av HSE, men kan också återspegla förekomsten av nosokomiala infektioner hos denna population. Serumalbuminnivåer återspeglar patientens allmänna näringsstatus, och låga nivåer är kända för att vara en dålig prognostisk faktor vid andra sjukdomar; ändå, såvitt vi vet, är detta första gången detta fynd har observerats i HSE., I större studier har följande visat sig vara oberoende faktorer för en dålig prognos: ålder, medvetenhetsnivå vid tillträde, den förenklade akuta fysiologins poäng (SAPS II), höga titrar av viralt DNA på kvantitativ PCR och varaktigheten av symtom på encefalit fram till behandlingens början8, 10,21. Bland alla dessa prognostiska faktorer kan den enda kliniker påverka är tidig etablering av antiviral behandling., I vår serie började majoriteten av patienterna behandling med acyclovir den första dagen efter inträde, och det kan vara av den anledningen att en fördröjning i att starta antiviral behandling inte hade någon signifikant inverkan på våra resultat.
i vår serie fick 65,7% av patienterna antiepileptisk behandling och 31% fick behandling för hjärnödem, mest med dexametason., Även om användningen av kortikoider i HSE har gett upphov till kontroverser och ingen randomiserad, har prospektiva studier utförts i denna linje, kortikoidbehandling anses för närvarande säker och effektiv hos dessa patienter22. Detta är också vår åsikt, förutsatt att deras användning är begränsad till de första dagarna av behandlingen.
en begränsning av den nuvarande studien är dess retrospektiva design. Vissa aspekter kunde inte analyseras, såsom medvetandenivån mätt av Glasgow coma scale. Vi kan bara fastställa om medvetandenivån var normal eller onormal., Eftersom PCR för HSV gav falskt negativa resultat hos vissa patienter inkluderade vi patienter med negativa PCR endast om kliniska och neuroimaging funktioner överensstämde med HSV. Med denna design kunde vi uppskatta frekvensen av falskt negativa resultat för HSV i vårt centrum (känslighet, 92%; Tabell 2).
Sammanfattningsvis indikerar en patient med kliniska manifestationer som tyder på HSE, normal hjärn CT och till och med normala CSF-resultat inte nödvändigtvis att tidig behandling med acyklovir inte ska startas., På grund av det faktum att negativ HSV-status på PCR inte är helt tillförlitlig och en fördröjning av lämplig behandling för HSE kan få allvarliga konsekvenser, när de kliniska uppgifterna överensstämmer med HSE och ingen alternativ diagnos beaktas, rekommenderar vi fortsatt behandling med acyclovir tills normala Mr-fynd i hjärnan bekräftas. Slutligen ålägger detektion av låga glukoskoncentrationer i CSF oss att överväga andra diagnostiska möjligheter.