Virusets hemliga sociala liv

genetiker Rotem Sorek kunde se att hans bakterier var sjuka — hittills så bra. Han hade medvetet infekterat dem med ett virus för att testa om varje sjuklig mikrob Lödde ensam eller kommunicerade med sina allierade för att bekämpa attacken.,

men när han och hans team vid Weizmann Institute of Science i Rehovot, Israel, tittade på innehållet i sina kolvar såg de något helt oväntat: bakterierna var tysta, och det var de virus som chatterade bort och passerade anteckningar till varandra på ett molekylärt språk bara de kunde förstå. De bestämde sig tillsammans när man skulle ligga lågt i värdcellen och när man skulle replikera och spränga ut, på jakt efter nya offer.

det var en oavsiktlig upptäckt som i grunden skulle förändra forskarnas förståelse för hur virus beter sig.,

virus som infekterar bakterier-spiky lollipop – liknande varelser som kallas bakteriofager (eller fager) — har övervakningsmekanismer som ger dem intel om att stanna vilande eller attack, beroende på tillgången på färska offer. Men forskare trodde länge att dessa processer var passiva; Fagen verkade bara luta sig tillbaka och lyssna på och vänta på bakteriella nödsignaler för att nå feberhöjning innan de vidtar åtgärder.

Sorek och hans kollegor hade funnit att fager aktivt diskuterade sina val., De insåg att som en Fage infekterar en cell, det släpper ut ett litet protein – en peptid bara sex aminosyror lång – som fungerar som ett meddelande till sina bröder: ”jag har tagit ett offer”. När fagerna infekterar fler celler blir meddelandet starkare och signalerar att oinfekterade värdar blir knappa. Fager sätter sedan stopp för lysis – processen att replikera och bryta ut ur sina värdar — istället vistas gömd i ett trögt tillstånd som kallas lysogeny1.

virusen, det visar sig, var inte beroende av bakteriella signaler för att fatta sina beslut. De kontrollerade sitt eget öde., ”Detta fynd var ett stort, viktigt, revolutionärt koncept inom virologi”, säger Wei Cheng, en strukturell mikrobiolog vid Sichuans universitet i Chengdu, Kina.

Sorek namngav denna virala peptid ”arbitrium”, efter det latinska ordet för beslut. Det verkade fungera ungefär som det kommunikationssystem som används av bakterier-quorum sensing-för att dela information om celldensitet och justera befolkningen i enlighet därmed. Men det var första gången någon hade visat molekylära meddelanden av detta slag i virus., Och det passade in i en framväxande bild av virus som mycket mer sofistikerade sociala agenter än forskare hade gett dem kredit för.

virologer har länge studerat sina ämnen isolerat och inriktat sig på celler med bara en enda viruspartikel. Men det har blivit allt tydligare att många virus samarbetar, samarbetar för att saminfektera värdar och bryter ner antivirala immunförsvar.

implikationen är att forskare kan ha gått om sina experiment helt fel., ”Det har skakat en av pelarna i virologi,” säger Sam Díaz-Muñoz, en evolutionär biolog vid University of California, Davis.

att lära sig språket bakom dessa virala interaktioner kan informera utformningen av nya behandlingar för cancer och otäcka superinfektioner. De sociala predilektionerna av virus hjälper till att förklara hur de undviker det bakteriella immunsystemet som kallas CRISPR. ”Konceptuellt är det verkligen kraftfullt”, säger Díaz-Muñoz.,

sociala studier

forskare först spionerade virus mingel på 1940-talet, när separata experiment av biophysicisten Max Delbrück och bakteriologen Alfred Hershey visade att två viruspartiklar samtidigt kunde invadera samma cell och byta gener. Men enligt Dale Kaiser, en molekylär genetiker vid Stanford University i Kalifornien och en protégé av Delbrücks, var dessa tidiga observationer bara riktigt intressanta för forskare som en experimentell metod – de tillät forskare att skapa en korsning mellan två virusstammar. Relevansen för grundläggande biologi saknades.,

det var inte förrän 1999 som någon tog något meddelande om vilket samarbete som uppnåddes för virusen själva. Det året, evolutionsbiologer Paul Turner, nu vid Yale University i New Haven, Connecticut, och Lin Chao, nu vid University of California, San Diego, visade att phages spela sin egen version av fångarnas dilemma strategi spel, arbeta i partnerskap under vissa omständigheter och agerar i sina egna intressen i others2.,

andra exempel på positiva virala interaktioner följde, inklusive sådana som involverade patogener som är ansvariga för sjukdomar som hepatit, polio, mässling och influensa. De ägde ofta rum mellan olika virusstammar som hade ett gemensamt intresse för att öka sina egna reproduktiva chanser., Men den molekylära grunden för dessa kooperativa egenskaper — kommunikationsmetoden-hade i stor utsträckning förblivit svårfångade. Och som Rafael Sanjuán, en evolutionär genetiker vid universitetet i Valencia i Spanien, påpekar: ”hur är verkligen viktigt här.”

det var därför arbitrium discovery var ett så stort steg framåt för fältet.,

Nästan omedelbart efter Sorek först beskrev fenomenet, i 2017, fyra oberoende grupper — däribland Cheng och en som leddes av strukturella biolog Alberto Marina vid Biomedicinska Institute of Valencia i Spanien som arbetar för att avslöja den molekylära grunden som arbitrium peptider är gjort, kände och agerade på phages.

de tekniska detaljerna, rapporterade i fem papers3–7 under de senaste nio månaderna, hjälpte till att förklara exakt hur de korta peptiderna Sorek upptäckte påverkar virusbeslut., För Marina är det dock bara början på historien: han misstänker att kommunikationssystemet förmodligen tjänar många fler funktioner.

Marinas misstanke vilar på ett konstaterande i ett av dessa papper6. Att arbeta med José Penadés, mikrobiolog vid University of Glasgow, STORBRITANNIEN, Marina visade att receptorn för arbitrium i fag kan kommunicera inte bara med gener i bakterien som hjälper viruset att föröka sig, men även tillsammans med andra, orelaterade sträckor av DNA. Det innebär att dess verksamhet kanske inte begränsas till virusets beslut att stanna eller gå., Forskarna undersöker nu om Fagens peptidspråk förändrar aktiviteten hos viktiga gener i sitt offer också. ”Om det är sant”, säger Marina, ” detta skulle göra bilden mycket större och mer spännande.”

expanderar på sin egen första upptäckt, Sorek har funnit arbitrium peptider poppar upp överallt. Hans team har nu hittat minst 15 olika typer av fag, som alla kan infektera jordmikrober och använda någon form av kort peptid för att kommunicera8. Särskilt, säger Sorek, ”varje FAG verkar tala på ett annat språk och förstår bara sin egen”., Den virala chitchatten verkar således ha utvecklats för att tillåta kommunikation endast mellan nära släktingar.

fager kan bara tala till sin egen sort, men de kan också lyssna på andra språk. Molekylärbiologen Bonnie Bassler och hennes doktorand Justin Silpe har funnit att virus kan använda kvorumavkännande kemikalier som släpps ut av bakterier för att bestämma när det är bäst att börja multiplicera — och mörda9. ”Fagerna tjuvlyssnar, och de kapar värdinformation för sina egna ändamål — i det här fallet för att döda värden”, förklarar Bassler.,

denna molekylära snooping förekommer naturligt i fager som infekterar bakterien som är ansvarig för kolera, Vibrio cholerae. Men i deras lab vid Princeton University i New Jersey, Bassler och Silpe har konstruerats ’spion’ phages som kan känna av signaler som är unika för andra mikrober, bland annat Escherichia coli och Salmonella typhimurium, och utplåna dem. De virus som faktiskt blev programmerbara mördare som kunde göras för att döda någon bakterie-efter vilja och på begäran.

för det större goda

verkar ett visst viralt samarbete verge på altruism., Två oberoende grupper rapporterade förra året att vissa fager agerar osjälviskt för att övervinna de virala motåtgärderna av Pseudomonas bakterier10, 11.

team — en ledd av fag biolog Joe Bondy-Denomy vid University of California, San Francisco, den andra av CRISPR expert Edze Westra och virolog Stineke van Houte vid University of Exeter, UK — såg virus bombarderas bakterier med specialiserade proteiner som syftar till att bryta ner cellerna’ CRISPR-baserade immunförsvar. Den första vågen av virus attackerade cellerna och dödade sig men försvagade också bakterierna., Den första bombardemanget banade vägen för andra att erövra den mikrobiella fienden. ”Dessa fager måste vara där och att dö och producera anti-CRISPRs innan en annan Fage kunde komma och lyckas”, säger Bondy-Denomy.

i uppföljningsarbetet visade Westra och hans postdoc Anne Chevallereau hur fager som saknade dessa anti-CRISPR-proteiner kan utnyttja andra som do12. Till Westra, som visar de potentiellt långtgående konsekvenserna av altruistiska beteenden bland virus. ”Det finns många framväxande egenskaper på befolkningsnivå”, säger han., ”Det är mycket viktigt att hålla ekologin hos dessa Fager i åtanke.”

dessa exempel på kommunikation och samarbete i fager är förmodligen bara spetsen på det sociala spjutet, säger Lanying Zeng, en biofysiker vid Texas a&m universitetets centrum för Phage-teknik i College Station. ”Detta är ett helt outforskat område.”Och detsamma gäller för virus som infekterar andra celltyper — inklusive djur och mänskliga celler-som använder sig av egna sociala knep.,

ta vesikulär stomatit virus (VSV), som främst infekterar husdjur, men kan orsaka en influensaliknande sjukdom hos människor också. Partiklar av denna virala patogen undertrycker värdimmunitet till en personlig kostnad men till en fördel för gruppen, som Sanjuán och hans kollegor har visat13. Ingen är säker ännu hur denna kooperativa skatteflykt händer, men arbetet belyser hur avgörande altruism kan vara för framgången för VSV. Det kan hjälpa forskare att slå viruset hos husdjur och optimera det för användning i vacciner och terapeuter.,

andra fall av kollektiva åtgärder är utbredd bland sjukdomsframkallande virus. I poliovirus kan till exempel flera genetiskt distinkta virusstammar klumpa ihop sig för att byta genprodukter och förbättra deras humancelldödande potential14. Och två influensastammar — en som utmärker sig vid cellinträde, den andra vid cellutgång — växer bättre när den upprätthålls i cellkultur tillsammans än när den hålls isär 15.

men i en verklig miljö, i nasala swabs från personer med influensa, verkade de två virusstammarna inte samexistera16., Jesse Bloom vid Fred Hutchinson Cancer Research Center i Seattle, Washington, som ledde forskningen, tror att det har att göra med vissa särdrag hos influensavirusets liv — dess befolkningsstorlek svänger så vildt att kooperativa partiklar har en smal chans att hålla ihop. För virus som inte genomgår sådana typer av flaskhalsar överföring, ”samarbete kan vara mer benägna att upprätthållas i verkliga inställningar”, säger han.

det är precis vad mikroskopisten Nihal Altan-Bonnet hittade när hon studerade rotavirusöverföring mellan musvalpar., Rotaviruspartiklar kan resa tillsammans mellan celler i bubbla – liknande vesiklar, dela resurser och gömma sig från värdens immunförsvar. Och, Altan-Bonnet och hennes kollegor har visat, partiklarna blir mer smittsamma för möss när de är inne i dessa kooperativa kluster än när man går det alone17.

många andra patogena virus — inklusive de som är ansvariga för Zika, hepatit, vattkoppor, norovirus och förkylning-är nu kända för att överföra sig genom dessa vesiklar också.,

”dessa virus är mycket lömska”, säger Altan-Bonnet, som leder laboratoriet för Värdpatogendynamik vid US National Heart, Lung och Blood Institute i Bethesda, Maryland. ”Och vi måste tänka på strategier som stör denna kooperativitet och klustring av virus.”

det vill säga om inte virusens destruktiva kraft kan användas för gott., Flera grupper testar fager som behandling för bakterieinfektioner — och att veta mer om hur de samtalar med varandra kan hjälpa till att förfina sådana terapier, som har en lång historia i medicin men bara börjar manipuleras för terapeutisk vinst.

engagera phage

förra månaden, till exempel, forskare beskrev den första framgångsrika kliniska användningen av genetiskt modifierade fager för att ta itu med en läkemedelsresistent bakterieinfektion18. För infektioner som detta är naturligtvis den perfekta lösningen att använda viruset för att förinta bakterierna helt., Men för tillstånd som är markerade med en mikrobiell obalans, såsom akne, vissa typer av cancer och inflammatorisk tarmsjukdom, kan det vara bättre att distribuera en fag som kan hjälpa till att återställa balansen utan ett all-out angrepp.

och för de mer subtila applikationerna, att veta exakt hur virus kommunicerar ”kan vara väldigt användbart för att hjälpa oss att konstruera fager som kan användas för att behandla sjukdomar”, säger Karen Maxwell, en fagbiolog vid University of Toronto i Kanada. Att utnyttja skiljedomssystemet kan således leda till mer tractable, eller till och med reversibel, behandlingar.,

att lära sig att tala virus kan också ge en annan typ av terapeutisk fördel. ”Detta skulle kunna vara ett komplement till den syntetiska biologin verktygslåda för att hjälpa finjustera konstruerad bakteriell gen uttryck, säger Christopher Alteria, mikrobiolog vid University of Michigan i Dearborn.

Sorek, till exempel, har tagit arbitrium peptider ur deras naturliga livsmiljö i Fagen och anslutit dem till andra organismer, där de fungerar som dimmer växlar som ringer upp eller dämpa genaktivitet., I opublicerat arbete införde han och hans doktorand Zohar Erez skiljedomsmaskineriet i bakterien Bacillus subtilis, så att de kunde manipulera flera av dess gener efter vilja. De konstruerade mikroberna kan en dag till exempel användas för att leverera läkemedel i exakta doser eller till specifika platser.,

vad mer, noterar Sorek, om skiljedomsliknande system visar sig vara bevarade i mänskliga virus-patogener som HIV och herpes simplexvirus som, som fager, spenderar delar av sina liv gömmer sig i celler — då blir någon kommunikationsmolekyl som uppmanar viral dormancy ”omedelbart ett läkemedel”.

varje vetenskapligt projekt som kvarstår får en ”- ologi”, och studien av sällskapliga virus är inte annorlunda., För två år sedan, Díaz-Muñoz, Sanjuán och evolutionär biolog Stu West från University of Oxford, STORBRITANNIEN, coined19 en ny term — sociovirology — att tillhandahålla en ram för sin linje av forskning. American Society for Microbiology kommer att vara värd för den första workshopen någonsin tillägnad ämnet vid sitt årliga möte denna månad i San Francisco. ”Det är en idé vars tid har kommit”, säger Díaz-Muñoz.,

i sociovirologi ser han många paralleller med gradvis acceptans av liknande gruppbeteenden bland bakterier i år tidigare: det var inte förrän forskare pekade på de kemikalier som var involverade i kvorumavkänning och satte ett namn på den process som de flesta mikrobiologer betalade fenomenet någon uppmärksamhet.

”det är inte i medvetandet”, säger Díaz-Muñoz. Men som med allt socialt och viralt sprider budskapet sig.