det är tydligt att patienter som har haft en koronar händelse som en hjärtinfarkt (MI) eller en bypassoperation bör ta lågdos aspirin för att förhindra återfall. Fördelarna med aspirin hos patienter med lägre risknivåer är mer kontroversiella eftersom förebyggandet av MI måste balanseras mot risken för blödning, både i tarmen och i hjärnan för att producera hemorragisk stroke., Frågan om huruvida hypertonipatienter bör rådas att rutinmässigt ta acetylsalicylsyra föreföll ha löst sig i studien Hypertension Optimal Treatment (HOT), i vilken nästan 19 000 hypertonipatienter randomiserades till att ta acetylsalicylsyra 75 mg/d eller placebo och följdes upp i 5 år. Resultatet, som publicerades 1998, drog slutsatsen att aspirin reducerade större kardiovaskulära händelser med 15% (p =0,03) och alla MIs med 36% (p =0,002). Det fanns ingen effekt på stroke., För att sätta fördelarna i perspektiv visade HOT-studien att lågdos aspirin förhindrade mellan en och två stora kardiovaskulära händelser per 1000 patientår (motsvarande 100 patienter behandlade i 10 år). På ett annat sätt skulle 176 patienter behöva behandlas i 4 år för att förhindra en händelse. Slutsatsen av denna analys var att ” associering av acetylsalicylsyra med antihypertensiv behandling kan därför rekommenderas, förutsatt att blodtrycket är väl kontrollerat och risken för gastrointestinal och näsblödning utvärderas noggrant.,”I enlighet med detta resultat, den senaste sjunde rapporten från den gemensamma nationella kommittén för förebyggande, upptäckt, utvärdering och behandling av högt blodtryck uppgav att ”låg dos aspirin terapi bör övervägas endast när kontrolleras på grund av den ökade risken för hemorragisk stroke när hypertoni inte kontrolleras.”Så där kanske man tror att frågan borde vila.,

Ja, det kan ha, om den AMERIKANSKA Food and Drug Administration (FDA) inte hade gått med på att granska en ”citizen petition” som läggs fram av Bayer HealthCare, det ledande tillverkare av acetylsalicylsyra, som anger att ”aspirin bör rekommenderas till personer som A) har en 10% eller större risk för att händelser under 10 år, eller B) för vilka det är en positiv fördel som bedöms av sina vårdgivare.,”En liknande begäran hade gjorts tidigare, och FDA: s rådgivande kommitté granskade bevisen 1989 men drog slutsatsen att det inte fanns tillräckliga bevis för att stödja ett primärt förebyggande krav. Vid den tiden fanns det bara två primära förebyggande studier, publicerade 1988 och 1989, båda med manliga läkare som ämnen. Den första var den brittiska Läkarstudien, som inte fann någon Total fördel hos 5138 läkare behandlade med 500 mg aspirin eller placebo i 6 år och noterade också en högre risk för gastrointestinal blödning., Den andra var Physicians ’ Health Study, som randomiserade 22,000 läkare till 325 mg aspirin eller placebo varannan dag. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en markant minskning av dödliga och icke-fatala MIs.

sedan dess har tre andra primära förebyggande studier publicerats: Trombosförebyggande försök (TPT), det primära förebyggande projektet (PPP) och hett., Dessa fem studier, som omfattade totalt 55 000 deltagare, granskades i en metaanalys av US Preventive Services Task Force 2002, som uppskattade riskerna och fördelarna med aspirin enligt patienternas risknivå för kranskärlssjukdom (CHD). Fyra av de fem studierna (undantaget är den brittiska Läkarstudien) visade en minskning av MIs, men ingen fann någon skillnad i total mortalitet., Analysen antog att antalet fel som förebyggs skulle stå i proportion till patienternas risk för hjärtinfarkt och att riskerna för gastrointestinal blödning och hemorragisk stroke skulle vara desamma hos låg-och högriskpatienter. Uppskattningen som ledde till att arbetsgruppen rekommenderade aspirin hos patienter med måttlig risk (10% över 10 år) var att under en 5-årsperiod, om 1000 sådana patienter tog aspirin, skulle 14 MIs förebyggas till en kostnad av en hemorragisk stroke och tre stora gastrointestinala blödningar., American Diabetes Association kom till liknande slutsatser: ”överväga aspirin terapi som primär förebyggande strategi i högrisk män och kvinnor med typ 1 eller typ 2-diabetes.”American Heart Association var mer försiktig med sitt uttalande:” ytterligare data i primärprevention behövs för fullständig bedömning av aspirins nytta-till-risk-förhållande.”

förespråkare för godkännande av aspirin för primärprevention hos patienter med måttlig risk gjorde flera punkter vid den senaste FDA-hörseln. Den första hade att göra med den nuvarande och projicerade sjukligheten hos CHD., För det första, även om det har varit en väl publicerad minskning av CHD-dödligheten under de senaste 20 åren, har antalet nya fall inte minskat. För det andra kommer den nuvarande epidemin av fetma att resultera i en markant ökning av nya fall under de kommande åren. För det tredje, 20% av fallen förekommer som plötslig död. För det fjärde, hjärtsvikt, vilket är ett viktigt resultat av CHD, är en av de enda kroniska sjukdomar för vilka förekomst och dödlighet har ökat varje år under de senaste 25 åren.,

Med tanke på dessa argument och rekommendationer från etablerade myndigheter kan det förväntas att FDA: s rådgivande kommitté lätt skulle godkänna medborgarens framställning. Utskottet, som jag är ledamot av, röstade faktiskt 11 till tre mot den föreslagna ändringen av märkningen. Det fanns ett antal skäl som tydde på att bevisen inte var så robusta som ursprungligen föreslogs. Dessa björn går in i detalj eftersom argumenten har att göra med hur data från kliniska prövningar analyseras och presenteras., För det första, när den faktiska 10-åriga CHD-risken i de primära förebyggande försöken undersöktes, föll endast en (TPT) i gruppen ”måttlig risk” (10% -20% över 10 år); de andra var alla mindre än 10%. TPT visade en 32% minskning av icke-fatala MIs med aspirin och en mindre minskning av alla MIs (29%)., I högriskpatienter aspirin minskar risken för allvarliga kärlhändelser med cirka 25% och minskar också risken för stroke och dödlighet, en helt annan bild från de primära förebyggande studier, som, det hävdades av FDA granskare, gör det svårt att extrapolera från en riskgrupp till den andra. De flesta hypertonipatienter är i måttliga eller högriskgrupper, särskilt om de är äldre än 60 år.,

en analys som presenterades av antitrombotiska Trialisters samarbete samlade data från de fem primära förebyggande försöken och grupperade de enskilda deltagarna i tre riskgrupper: låg (<10% risk för CHD över 10 år), måttlig (10% -19%) och hög (>20% risk). Som förväntat var den stora majoriteten i lågriskgruppen., För gruppen med måttlig risk var minskningen av MI liknande de totala resultaten (en minskning med 35%), men ökningen av antalet slag (33%) var mycket högre än för hela provet (en minskning med 9% i lågriskgruppen).

ett problem var att med undantag för TPT, där det fanns en marginell minskning av alla MIs (p <0.,04), ingen av de andra primära förebyggande försök uppnådde sitt primära mål, som i varje fall var att antingen minska kardiovaskulär mortalitet eller en kombination av dödliga och icke-fatala kardiovaskulära slutpunkter (MI och stroke, dödlig och icke-fatal). Även i PHS, som stoppades för tidigt på grund av en dramatisk 44% minskning av MIs, fanns det inget förslag på någon effekt på dödligheten, vilket var den angivna primära slutpunkten. PPP avslutades också tidigt, med påståendet att ” aspirin sänkte frekvensen av alla slutpunkter.,”Den primära slutpunkten (stora dödliga och icke-fatala kardiovaskulära händelser) uppnåddes emellertid inte (även om den relativa risken var 0,71, var konfidensintervallet 0,48-1,04, vilket indikerar brist på betydelse). Även om MIs minskade (den relativa risken var 0, 69)var effekten inte signifikant. Vad som var signifikant var ”totala kardiovaskulära händelser eller sjukdomar”, som inkluderade föremål som angina och övergående ischemiska attacker. Att hävda positiva resultat när den primära slutpunkten inte uppfylls kan tyckas rimligt, men det kan också leda till problem., Som framgår av en ledande lärobok om kliniska prövningar, ”exklusive randomiserade deltagare eller observerade resultat eller svarvariabler kan leda till partiska resultat av okänd storlek eller riktning.”Flera exempel kommer att tänka på Oväntade positiva resultat som inte ingick i de ursprungliga hypoteserna, såsom den potentiella randomiserade Amlodipinöverlevnadsutvärderingen (beröm) och utvärderingen av Losartan i de äldre studierna (ELITE), vilket ledde till större studier som hade negativa resultat-ELITE II och PRAISE-2., Intressant, även om resultaten av PRAISE-2 (en studie av effekterna av amlodipin på dödligheten hos patienter med hjärtsvikt) presenterades vid American College of Cardiology meeting i 2000, har de slutliga resultaten ännu inte publicerats.

en annan fråga gällde den typ av hjärtinfarkt som förhindrades av aspirin. Som de andra analyserna hade betonat visade FDA-analysen att det fanns en konsekvent minskning av icke-fatal MI, men ingen effekt på dödlig MI; emellertid var det relativa antalet dödliga MIs relativt små (16% av den totala)., Uttalandet i den heta publikationen att aspirin minskade totala kardiovaskulära händelser med 15% och alla MIs med 36% är faktiskt vilseledande eftersom dessa analyser uteslöt tysta MIs. De heta trialisterna hade faktiskt samlat in data om tysta MIs, som diagnostiserades genom att jämföra elektrokardiogram (ECGs) som togs i början och slutet av studien. Deras motivering för att utesluta tysta MIs från den slutliga analysen var ” att göra resultaten jämförbara med andra interventionsstudier och eftersom 14% av ECGs inte kunde erhållas analyserades tysta myokardinfarkter separat.,”Som visas i en av tabellerna i den ursprungliga publikationen, när tysta MIs inkluderades i kategorin ”Alla hjärtinfarkt”, fanns det inte längre någon signifikant effekt av aspirin. Antalet tysta MIs i HOT var inte trivialt: 39% av det totala antalet, och det fanns faktiskt ett större antal av dem i aspiringruppen än i placebogruppen (75 vs 57)., Eftersom vi inte har någon möjlighet att veta huruvida våra patienter kommer att ha ett mindre allvarligt och nonsilent MI i motsats till vissa andra kardiovaskulär händelse, fördelarna med att ta acetylsalicylsyra för patienter som ännu inte förklarat vilken typ av händelse som de kommer att uppleva är marginella i bästa fall.

så resultaten av den heta studien om effekterna av aspirinstativ eller faller beroende på om tysta MIs ingår eller inte., Eftersom de tysta MI-data samlades in och analyserades verkar det som att nedplacering av deras betydelse i HOT-rapporten var ett post hoc-beslut. Uppgifterna ingick i en av tabellerna i papperet (tabell VI), men uttalandena i diskussionen att undersökningen ”ger mycket tydliga bevis på en betydande gynnsam effekt av acetylsalicylsyra på dödliga och icke-fatala akuta hjärtinfarkt, ”och att” införandet av tyst hjärtinfarkt bland händelser begränsade fördelarna med acetylsalicylsyra ” är oärliga., Införandet av tysta MIs inte ”begränsa” fördelarna – det utplånade dem.

huvudargumentet för att inkludera tysta fel är att de förutsäger ett negativt resultat. Således i Framingham Heart-studien upptäcktes 25% av MIs genom undersökning av rutinmässiga ECGs, som antingen inte hade orsakat några symtom eller atypiska som inte hade lett till en klinisk diagnos av MI., Uppföljning av dessa patienter visade att de okända infarkterna var lika troliga som de erkända som ledde till död, hjärtsvikt eller stroke, och i Multipelriskfaktorinterventionsstudien (MRFIT) erkändes 25% av MIs endast av EKG-förändringar, utan anamnes på sjukhusvistelse. Dessa tysta MIs bar en liknande prognos som de som hade kliniskt diagnostiserats.

frågan om effekterna av aspirin hos kvinnor var också ett problem. Endast två av de fem studierna inkluderade några kvinnor (HOT och PPP)., I den större av dessa, den heta studien, fanns ingen effekt av aspirin på dödliga eller icke-fatala MIs. Kvinnors hälsostudie bör hjälpa till att svara på denna fråga

de flesta studierna tog inte upp frågan om högt blodtryck. TPT inkluderade patienter med okontrollerad hypertoni (upp till ett blodtryck på 170/100 mm Hg), men det genomsnittliga systoliska trycket vid inträde var 139 mm Hg., En subgruppsanalys av TPT fann att det inte fanns någon fördel av aspirin hos patienter vars systoliska tryck var >145 mm Hg, men det fanns en 25% minskning av MIs hos patienter med tryck mellan 130 och 145 mm Hg. Den heta studien indikerade att hos personer vars blodtryck är väl kontrollerat, producerar aspirin en övergripande nettofördel om tysta MIs utesluts, även om det var ganska litet. Det var fördel hos patienter vars blodtryck var mycket väl kontrollerat(ett diastoliskt tryck under 85 mm Hg), men inte hos dem hos vilka det var högt., Tyvärr gavs inte motsvarande systoliska tryck. Det fanns också en betydande fördel hos patienter som hade nedsatt njurfunktion eller som gick in i studien med mycket högt systoliskt tryck (>180 mm Hg). Författarna till studien rekommenderade att lågdos aspirin rekommenderas till patienter vars blodtryck är välkontrollerade, särskilt om de har hög risk för hjärtsjukdom och även om de har någon grad av njurskada.,

beslutet att rekommendera att en symtomlös patient tar en medicin för resten av sitt liv som har en mycket liten chans att förhindra en biverkning och en ännu mindre chans att det kan orsaka en annan typ av biverkning är inte en att genomföras lätt. Varken patienter eller läkare används för att utvärdera risken i kvantitativa termer, men det är något vi måste bli bättre på., Som praxis av medicin utvecklas mot förebyggande av sjukdom snarare än att behandla akuta katastrofer, beslutsprocessen blir en av nyanser av grått i motsats till svart och vitt. Detta kräver bättre riskkommunikation till våra patienter, för vilka det kanske inte är intuitivt uppenbart att en 10-årig risk för hjärtinfarkt på 15% anses vara måttlig, medan en 25% risk anses hög. Om vårt råd ska följas måste det vara ett gemensamt beslut som fattas av både patienten och läkaren.