Abstrakt
Epstein-Barr-virusinfektion är oftast asymptomatisk i den akuta miljön, där slutresultatet av infektion är antagandet av en viral latensfenotyp. Viruset kan reaktivera senare i livet, vilket leder till onormal proliferation av de infekterade B -, T-eller NK-cellerna., Härmed rapporterar vi en 71-årig kvinna med seronegativ reumatoid artrit som presenterade med massiv splenomegali, pancytopeni och positivisering av antikroppar mot dubbelsträngad deoxiribonukleinsyra (dsDNA) efter initiering av anti-tumörnekrosfaktorn (TNF) golimumab. Diagnosen av EBV-associerad lymfoproliferativ sjukdom (LPD) visades genom höjning av den plasmatiska EBV-virusbelastningen. Utsättande av anti-TNF och behandling med anti-CD20-antikroppen rituximab kunde återställa de kliniska abnormiteterna., EBV-associerade LPDs beskrivs efter initiering av andra anti-TNF-agenter, som infliximab, men inga rapporter om golimumab-EBV-associerade LPD finns i litteraturen. Mekanismerna för denna förekomst är inte tydliga, men dessa är kända för att involvera uttryck av en panel av virala proteiner som är specifika för de virala latensfenotyperna.
1. Inledning
Epstein–Barr-virus (EBV) är ett gammaherpesvirus som råder i över 90% av befolkningen. Den primära infektionen är oftast asymptomatisk, och det kan manifesteras senare i vuxen ålder ., Även om B-celler är huvudmålet för EBV på grund av dess tropism för CD21+ – celler, kan viruset också infektera T-celler, NK-celler och mindre ofta epitelceller. Viruset kan förbli vilande i dessa celler och kan återaktivera senare i vuxen ålder genom mekanismer som är dåligt förstådda. Denna artikel rapporterar förekomsten av EBV reaktivering presentera som en biklonal lymfoproliferativ störning (LPD) hos en patient med reumatoid artrit, utlöses genom att initiera behandling med anti-tumörnekrosfaktor (TNF) golimumab.
2., Fall Presentation
en 71-årig kvinna presenteras för vår akutmottagning på grund av vänstersidig buksmärta, trötthet, anorexi, tidig mättnad och låg feber i två veckor. Hon bar diagnosen seronegativ reumatoid artrit (RA) baserat på närvaron av inflammatorisk artrit med negativa anticitrullinerade peptider antikroppar (ACPA) och negativa reumatoid faktorer (RF). Hennes inflammatoriska symptom kontrollerades initialt på etanercept, men medicinen byttes till tofacitinib ett år före presentationen på grund av kronisk hosta., Tofacitinib utlöste dock episoder av förhöjt blodtryck, yrsel och huvudvärk, så golimumab startades istället tre månader tidigare. Medan golimumab, hennes symptom relaterade till artrit kontrollerades. Hennes andra läkemedel inkluderade metoprololtartrat, amlodipin, irbesartan, levotyroxin och acetaminofen för artralgier. Hon hade nyligen kommit tillbaka från Sydafrika där hon besökte endast stadsområden. Hennes familjehistoria var anmärkningsvärd för en syster med inflammatorisk tarmsjukdom och essentiell trombocytemi., I motsats till hennes syster presenterade patienten aldrig symptom som överensstämmer med inflammatorisk tarmsjukdom eller psoriasis.
vid presentationen var hennes vitala tecken inom normal gräns, och undersökning avslöjade ödem i nedre extremiteterna och en palpabel mjälte. Laboratorietester var anmärkningsvärda för ett hemoglobin på 8,0 g / dL med en normal genomsnittlig korpuskulär volym och en ökad andel retikulocyter vid 5,27% med ett negativt direkt antiglobulintest. Trombocytantalet var 4, 4 × 1010/l, och antalet vita blodkroppar var 6, 49 × 109/L med 27% av atypiska lymfocyter., Dessa parametrar var normala innan golimumab började. Serumkemi var normalt förutom en mild ökning av alkaliskt fosfatas på 178 IE/l (referensområde 45-117 IE/L) och ett laktatdehydrogenas på 641 IE/l (referensområde: 84-246 IE / L). Järnstudier visade normal järn, transferrin och ferritin, och haptoglobin var omöjlig att upptäcka. Hennes C-reaktivt protein var förhöjt vid 99.1 mg / L. Anti-dubbelsträngad deoxiribonukleinsyra (DNA) antikropp bestämd av crithidia luciliae indirekt immunofluorescensanalys var positiv vid 1 : 20. Andra antinukleära antikroppar var negativa., Patienten togs in i medicinska avdelningen. En buken datortomografi (CT) scan visade närvaron av massiv splenomegali (Figur 1), med fokal hypoattenuation och normal upptag på positron emission tomografi (PET) scan. Nivåerna av C3 var 70 mg/L, och C4 nivåer inom normala gränser. Perifert blodutstryk avslöjade närvaron av Downey typ II-celler (Figur 2), och en interferon-γ-frisättningsanalys var negativ. En benmärgsbiopsi avslöjade en hypercellulär benmärg för ålder med trilineage hematopoiesis, erythroid hyperplasi och mild retikulinfibros., Flödescytometri i blodet visade att lymfocytos huvudsakligen bestod av CD4+ T-lymfocyter utan aberrancy och 10% av B-celler. Förekomsten av reaktiva lymfocyter föranledde testning för virusinfektioner. EBV viral capsid antigen (VCA) immunoglobulin (Ig) G var 207 IE/mL, och EBV-bestämda nukleära antigen (EBNA) IgG var 71,1 IE/mL, med en negativ EBV VCA IgM och en positiv CMV IgG med en negativ CMV IgM. En kvantitativ PCR av EBV-DNA på perifera blodmononukleära celler var positiv vid 1 703 kopior / mL. Ingen tidigare EBV virusmängd utfördes före presentationen., Patienten transfuserades en enhet av röda blodkroppar, golimumab stoppades och hon släpptes hem.
(a)
(b)
(a)
(b)
sex veckor senare presenterade hon på kontoret med partiell förbättring av hennes initiala symptom och minskning av hennes mjältstorlek., Upprepad flödescytometri visade att B-cellerna fördubblades till 20-25% (Figur 3(a)), biklonal för IGK-genen (Figur 3(B)) på B-cellreceptor (BCR) genomläggning studier. Diagnosen visade iatrogen EBV-associerad B-cell lymfoproliferativ sjukdom (LPD), och rituximab startades. Efter två månaders behandling normaliserades blodcellsantalet och mjälten blev nonpalpable. Vid efterföljande uppföljning visade flödescytometri i perifert blod ingen klonal population av B-celler, och EBV-virusbelastningen förblev negativ. Anti-dsDNA kvarstod positivt med 1 : 80 utspädning.,
(a)
(b)
(a)
(b)
3., Diskussion
patienten utvecklade ett IMMUNBRISTRELATERAT (Ida) LPD som utlöstes genom reaktivering av EBV efter initiering av antitumörnekrosfaktorn (TNF) golimumab. LPD är en paraplyterm som sträcker sig från reaktiva till monoklonala lymfoida proliferationer med malignt beteende, och detta återspeglar scenen i EBV-replikationscykeln ., Även om de exakta händelserna som leder till uttrycket av de virala latensfenotyperna inte är väldefinierade, identifieras Dessa baserat på uttrycket av flera nukleära antigener (EBNA) och latenta membranproteiner (LMP), proteiner som hjälper viruset att undvika immunövervakning. Kombinationen av olika isoformer av var och en av dessa proteiner och transkript möjliggör distinktion av minst tre väldefinierade latensmönster med specifika kliniska uttryck ., Patientens LPD-presentation överensstämde med uttryck av en latency III fenotyp, som är associerad med IDA-LPDs, och det är det mest immunogena resultatet av uttryck av alla EBV latency transkript och proteiner . Det begränsade uttrycket av EBV-kodade små RNA (Eber) eller EBNA1 motsvarar mönster i latens, och det förekommer i minne B-celler. Valda uttryck för EBNA1, LMP1, LMP2A och LMP2B, EBERs, och BamHI En åt höger avskrifter (BARTs) definierar mönster II latens. Detta mönster ses i germinal center B-celler. Latens III mönster förekommer i naiva B-celler .,
exklusiv latens i fenotyp uppträder vid subklinisk reaktiv lymfoid hyperplasi, Burkitt lymfom, plasmablastiskt lymfom och primärt effusionslymfom. Samtidig infektion med EBV i latens i-mönster med humant herpesvirus typ 8 och humant immunbristvirus (HIV) kan leda till utveckling av en monoklonal LPD. Latens II mönster förekommer i annars immunkompetenta individer som utvecklar EBV-associerade Hodgkin lymfom, t / NK-cell lymfom, och follikulär T-cell lymfom ., Denna typ av latens uppträder också under hydroa vacciniforme och svår myggbettsallergi, både polyklonala LPDs lokaliserade till huden och med potential att sprida som en klonbegränsad LPD . Latens III uppträder vid EBV-associerad diffus stor B-cellslymfom, posttransplanterade lymfoproliferativa störningar, immunbristrelaterade LPDs och iatrogena LPDs., Uttryck av latens III fenotyp är associerad med samtidig hämning av apoptos och progression av cellcykeln till m-fasen, med resultatet av tillväxtstopp och därmed odödlighet av de infekterade lymfocyterna .
EBV-reaktivering kan kopplas till användning av TNF-blockerare , där infliximab är det vanligaste syndmedlet i klassen ., Bevisen som kopplar samman användningen av TNF-medel som en oberoende riskfaktor för utveckling av LPDs är emellertid inte övertygande, med vissa kohorter som visar en ökad risk för utveckling av lymfom men andra som visar en oväsentlig förening ., Denna skillnad skulle kunna förklaras av graden av sjukdomsaktivitet av RA, inklusive historia av tidigare okontrollerad sjukdom innan du påbörjar behandling med TNF-blockerare, eftersom RA är förknippade självständigt med utvecklingen av LPDs, inklusive lymfom, och risken verkar inte vara helt omvänd efter användning av någon av sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (Dmard) . Faktum är att dessa patienter har högre risk för lymfomutveckling även vid behandling ., Sjukdomen hos vår patient presenterade en låg aktivitet baserat på hennes symptom relaterade till RA vid tidpunkten för initiering av golimumab, och beslutet att starta det biologiska medlet drevs av det faktum att hon hade dåligt svar på andra DAMRDs tidigare, inklusive metotrexat (MTX). När det gäller de fall som uppstår i samband med reaktivering av EBV verkar detta vara en sällsynt händelse och därför är föreningen svårare att bestämma., Detta är den första rapporten om ett fall av en EBV-associerad LPD efter att ha startat golimumab hos en patient som tidigare exponerats i två separata ögonblick för en Janus-kinashämmare och för etanercept och som hade klinisk reversion efter att den dragits ut. Regressionen av LPD efter utsättning av terapi har också beskrivits för fall av RA-associerade EBV-lymfom hos patienter på MTX, med närvaron av EBV i tumören som en prediktor för förekomsten av detta fenomen., Det är osannolikt att tofacitinib hade spelat en roll i detta fall eftersom medlet inte har visat sig ändra EBV eller CMV virusbelastningar . Notera att inga studier som utvärderar effekten av tofacitinib på EBV virusmängd hos patienter med RA har utförts hittills och tillgängliga data kommer från patienter med psoriasis, sjukdom som inte har inneboende samband med utvecklingen av lymfom., En potentiell bidragande faktor till denna kliniska presentation var patientens långvariga användning av etanercept, som avbröts månader innan golimumab inleddes, eftersom de långsiktiga biverkningarna av användningen av dessa läkemedel inte är förutsägbara .
för diagnosen kan EBV-belastningen i perifera blodmononukleära celler (PBMC) hjälpa till att bestämma när LPD drivs av EBV-reaktivering., Medan en EBV – virusbelastning över 500 kopior per 500 ng bestämmer ett samband av EBV-reaktivering med LPD, tenderar patienterna med RA att ha virusbelastningar som är cirka 10 gånger högre än de patienter utan sjukdomen . Användningen av anti-TNF-behandling i sig är inte associerad med en ökad EBV-belastning . Därför har kinetiken för EBV – virusbelastningen ett bättre prediktivt värde för diagnos av EBV-associerade LPDs när pbmc EBV-virusbelastningen övervakas, nämligen hos patienter som är allograft eller hematopoietiska stamcellstransplantation (HSCT) mottagare ., B-cellreceptor (BCR) omlagringsstudier är användbara i dessa fall samt de tillåter identifiering av LPD: s klonala natur, eftersom de flesta EBV-relaterade LPD är B-celler i ursprung . Förutom de reaktiva lymfoida proliferationerna är EBV-associerade LPDs oftast monoklonala. Oligoklonala eller polyklonala LP-skivor ses mindre vanligt.
uttryck av virala proteiner under EBV-reaktivering kan resultera i korsaktivering av självreaktiva T-eller B-celler, ett fenomen som kallas antigenmikri., Till exempel kan det virala latensproteinet EBNA-1 leda till bildandet av antikroppar som kan binda dsDNA . Högtiter antinukleära antikroppar (ANA) är också associerade med närvaron av IgM eller IgG mot EBV VCA även om vår patient hade odetekterbar ANA., Huruvida dessa antikroppar har samma immunologiska och kliniska betydelse som i systemisk lupus erythematosus (SLE) är okänd, och detta stöder teorin att dsDNA-antikroppar hör till ett kontinuum där låga aviditet dsDNA-antikroppar kan utvecklas spontant och kan hittas hos vissa friska individer medan högre aviditetsantikroppar är mer specifika för patienter med kliniskt uttryck av SLE . Förekomsten av anti-dsDNA under anti-TNF-behandling har visats .
behandling av EBV-associerade LPDs beror på patientens immunstatus och tumörpatologi., Totalt sett, hos immunosupprimerade patienter och som exemplifieras i detta fall, är utsättande av den immunosuppressiva förolämpningen grunden för behandlingen; om detta misslyckas är rituximab ett potentiellt tillägg till behandlingen av B-cell LPDs i denna inställning . Beslutet att lägga till kemoterapi beror på den initiala histologiska diagnosen, med de flesta högkvalitativa B-cellslymfom som kräver kombinationsregimer med tillsats av rituximab ., Dessutom kan patienter som misslyckas med en initial terapeutisk studie med återkallelse av läkemedlet och användning av rituximab kräva antiviral terapi förutom kemoterapi, men detta tillvägagångssätt är fortfarande under utredning . Rekommendationer för fall av iatrogena EBV-associerade LPDs efter initiering av droger är mindre väldefinierade, men återkallandet av utlösningsmedicinen ensam kan vända dem. Hematopoetisk stamcellstransplantation förutom immunokemoterapi är ett effektivt tillvägagångssätt för antingen CAEBV eller HLH med maligna egenskaper ., De patienter med samtidig HIV-infektion kräver högaktiv antiretroviral behandling . Mer specifika terapier riktade mot EBV-infekterade celler är under utveckling, och dessa strategier innefattar användning av genterapi för att öka känsligheten hos EBV i latent fas till antivirala medel eller för att inducera apoptos av EBV-infekterade celler och infusion av autologa cytotoxiska T-lymfocyter specifika mot EBV latensproteiner (CMD-003, baltaleucel-T) ., Ett annat lovande tillvägagångssätt är induktionen av den EBV-lytiska cykeln, vilket ökar känsligheten för antiviral medicinering, utförd med användning av kemoterapi .
4. Slutsats
detta fall visar att reaktivering av EBV sker hos patienter med kroniska immunologiska derangemang efter initiering av immunmodulerande behandling. Även om delar av molekylära händelser relaterade till EBV latens är kända, är de specifika mekanismer genom vilka anti-TNF-medel kan utlösa utvecklingen av LPDs inte helt förstådda., Baserat på nuvarande bevis är användningen av EBV-virusbelastningen i samband med flödescytometrianalys användbara verktyg för att upptäcka de patienter med potentiellt härdbara sjukdomar.
samtycke
skriftligt informerat samtycke erhölls från patienten.
intressekonflikter
författarna förklarar att de inte har några intressekonflikter.