verkningsmekanism
Silymarin verkar genom de olika mekanismerna som följer (2,4): det genomgår enterohepatisk cirkulation och skiftar från plasma till galla, som slutligen koncentreras i hepatocyter (Figur 2).,ymarin har en steroidstruktur; ändra strukturen hos det hepatocytiska yttre membranet, som förhindrar inträde av xenobiotika i cellen (förgiftning med Amanita svamp är ett anmärkningsvärt exempel på sådan mekanism); Scavenging fria radikaler och öka det cellulära innehållet av glutation som leder till inhibering av lipidperoxidering; en annan verkningsmekanism av silymarin modifierar transportörerna och receptorerna hos cellmembran, såsom ABC-transportörer (P-gp), organiska anjonupptagnings transportörpeptider (OATP), gallsaltexportpump och TNF-α-beroende transportörer (2,4).,
applikationer
Hepatoprotektion
lever är det viktigaste organet för metabolism och utsöndring är kontinuerligt och varierat utsatt för xenobiotika på grund av dess strategiska placering i kroppen. Toxiner absorberar från tarmkanalen först in i levern vilket resulterar i en mängd olika leversjukdomar. Således är leversjukdomar fortfarande ett av de allvarliga hälsoproblemen., Leverskador varierar från akut hepatit till hepatocellulärt karcinom, orsakas genom apoptos, nekros, inflammation, immunsvar, fibros, ischemi, förändrat genuttryck och regenerering (15).
i många år har silymarin använts som ett ”hepatoprotektant”. Även om verkningsmekanismen inte är fullständigt demonstrerad har silymarin rapporterats ha antioxidant, immunmodulerande, antifibrotiska, antiproliferativa och antivirala egenskaper. Silymarin har en kort halveringstid och snabb konjugering i levern och huvudutsöndring i gallan., Vid kontroll av leverinflammation in vivo bör den användas med höga eller upprepade orala doser (16).
som tidigare nämnts är silymarin hepatoprotektiva egenskaper friradikalavskiljning och höjning av det cellulära innehållet av glutation som leder till lipidperoxidationshämningen, vilket ökar membranstabiliteten vid exponering för xenobiotika, steroidliknande effekt via justering av kärnuttryck och minskning av avsättningen av kollagenfibrer eftersom silymarin hämmar omvandlingen av stellate hepatocyter till myofibroblaster., Dessutom, silymarin/silybinin ökar ribosomal proteinsyntes genom att stimulera RNA-polymeras I (4). Silybinin hämmar signifikant förhöjda nivåer av IL-2, IL-4, IFN-γ och TNF-α i intrahepatisk messenger RNA (mRNA). Det minskar också alaninaminotransferas-och aspartataminotransferasnivåerna och undertrycker apoptosen i hepatocyter (4,16).
in vitro-experiment har verifierats att två komponenter i silymarin, silybin A och B kan hämma t-cellproliferation och proinflammatorisk cytokinsekretion på ett dosberoende sätt., Höga orala doser av silymarin hos människa har kontrollerat leverinflammation vid kronisk leversjukdom (16).
vid alkoholfri fettleversjukdom (NAFLD), förhöjning av cirkulerande fria fettsyror och deras nivåer korrelerar med sjukdomens svårighetsgrad. Medel som förhindrar eller minskar hepatocytdöd på grund av fria fettsyror kan vara ett potentiellt läkemedel för NAFLD (17).,
i djurförsök indikeras silymarin och silybinin ha skyddande effekter på råtta-eller muslever mot hepatotoxicitet vid akut etanolförgiftning, koltetraklorid, cisplatin, tioacetamid, tallium, d-galaktosamin och acetaminofen (10).
behandling med etanolextrakt (100 mg/kg kroppsvikt) av silymarinfrö minskade mest signifikant råttorna leverenzymer medan de användes mot koltetraklorid-inducerad (2 ml/kg kroppsvikt) leverskada., Dessutom visade etylacetat extrakt av silymarin i oxidativt experiment de flesta förbättringarna i glutationnivå och HDL / LDL (4,18).
förbehandling av hanmöss med silymarin modulerade förändringen av oxidativ stress, cellcykel, cytoskelettnät, cell-cell-vidhäftning, extracellulär matris, inflammation, apoptos, cell-signalering och intermediär metabolism som inducerades av pyrogallol. Dessa effekter ledde till det differentiella uttrycket av 79 gener/transkript (27 uppreglerade och 52 nedreglerade) i jämförelse med den pyrogallolbehandlade gruppen., Resultaten visade att effekterna av silymarin kan bero på dess flera funktioner såväl som dess antioxidantaktivitet (19).
fynd i djur-och humanstudier avslöjade de högsta koncentrationerna och därmed de fler effekterna av silymarin i levern (16).
fibrosutveckling är det viktigaste resultatet av kroniska leverinfektioner som vanligtvis uppträder hos immunkompetenta (16). Polyak et al (2007) visade att silymarin hämmar replikationen av en infektiös HCV genotyp 2A-stam (JFH1) i hepatomcellskultur (20)., Dessa effekter är resultatet av att silymarinföreningar kan hämma HCV RNA-beroende RNA-polymerasaktivitet (21). Två fas II-studier utförs av National Center for Complementary and Alternative Medicine (NCCAM) som undersöker användning av silymarin som behandling i hepatit C (3).
i en annan studie minskade silymarin amiodaronnivåerna och amiodaroninducerad lysosomal fosfolipidos i levern (4).
en primär roll för MRP2, en cellmembrantransportör, har visats vid biliär utsöndring av silymarinkonjugat., Kronisk leversjukdom kan klara av att ändra MRP2: s hepatiska uttryck. Primärt glukuronideras silydianin och utsöndras sedan i gallan, vilket tyder på att silydianin kan användas som en specifik sond för MRP2-substrat (22).,
i musmodell av alkoholhaltiga leversjukdomar som oxidativ stress och inflammation var de främsta orsakerna till patogenesen, silymarin observerades posera leverskyddande effekter genom att producera tumörnekrosfaktor (TNF) och minska serum alaninaminotransferas (ALT) aktivitet, som hämmar lipidperoxidation, och ökar den intracellulära GSH innehåll (6).
Oral post-behandling med silymarin (50 mg/kg i 30 dagar) hos råttor i stor utsträckning inverterade levervävnadsförändringar inducerade av dietylnitrosamin och presenterade ett relativt fullständigt skydd (23).,
HepG2-cellsdöd sker via hämning av Aktkinas stimulerat av palmitatexponering och silymarin förhindrar denna inhibering eftersom den har hepatoprotektiv aktivitet som skiljer sig från dess antioxidantegenskaper (17).
i en klinisk studie med användning av silymarin hos alkoholhaltiga patienter med bekräftad levercirros, silymarin (150 mg / tre gånger per dag) administrerat i två år och ingen påverkan av silymarin sågs vid överlevnad och kliniskt förlopp av sjukdomen i jämförelse med sham-gruppen (6).,
för Närvarande, silymarin är främst använts som ett botemedel för Amanita phalloides (död cup svamp) berusning där silymarin spelar en roll i hepatoprotection genom sådana mekanismer som hindrar α-amanitin entero-hepatiska cykel, förebyggande av phalloidin och α-amanitin bindande till membran av hepatocyte, och stöta sig med α-amanitin membran transport (18,24).
i en retrospektiv klinisk rapport av 205 patienter med amanitaförgiftning observerades ingen dödsfall efter administrering av intravenös silybinin (20-50 mg/kg/kroppsvikt-dagligen) till 16 individer (24)., Eftersom resultaten har varit motstridiga har klinisk effekt av silymarin vid kroniska leversjukdomar ännu inte visats (25-26).
förebyggande och behandling av cancer
mekanism för cytoprotektiv aktivitet av silybin relaterad till antioxidativa och radikala-scavenging effekter samt specifik receptor interaktion och modulering av en mängd olika cell-signaleringsvägar t.ex. NF-kappa B, undertryckande av EGFR-MAPK/ERK1/2 signalering och IGF-receptor signalering (9)., Dessutom har anti-apoptotisk effekt av silymarin mot UV-bestrålning avslöjats genom uppreglering av tumörsuppressorgener p53 – och p21cip1 (4,36).
Silymarin har visat sig ha anti-angiogena egenskaper i olika typer av cancer, vilket är en av de grundläggande behandlingarna av cancer. Dessutom har tidigare studier visat silymarin och silybin antiangiogen aktivitet i humana navelvenen endotelceller (HUVEC) dosberoende genom mekanism för minskning av vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF) och matrismetalloproteinas-2 (MMP-2) utsöndring (1,6).,
Nedreglering av EGFR-signalering genom silymarin och silibinin sker via olika mekanismer såsom hämning av tillväxtfaktorer uttryck och utsöndring, förhindra tillväxtfaktor bindning och aktivering av EGFR och förstörelse av mitogena förfaranden som orsakar anti-cancer effektivitet i tumörceller (37).
denna hämning av mitogena signaleringsvägar i prostatacancer leder till förändring av cellcykelregulatorer, hämning av tillväxt och androgenoberoende prostatakarcinomceller förlust och uttryck av insulinliknande tillväxtfaktorbindande protein 3 (1).,
ett flertal in vitro-och in vivo-experiment som innehöll cancermodeller visade emellertid inte någon signifikant skillnad i biologisk aktivitet mellan silymarin och silybin (11).
malondialdehyd resulterar från lipidperoxidering och leder till mda-DNA adduktbildning, vilket orsakar ramskiftmutationer som ett samband mellan oxidativ stress och mänskliga cancerformer (38).,
behandling med silymarin minskar avsevärt generering av MDA-DNA-addukter och hepatocellulärt karcinom serummarkörer såsom alfa-fetoprotein, karcinoembryoniskt antigen, aminotransferas, alkaliskt fosfatas, laktatdehydrogenas, gamma-glutamyltransferas och 5-nukleotidas (38).
multidrogresistens är ett av de största problemen med framgångsrik cancerbehandling, som är relaterad till P-glykoprotein (P-gp) eller multidrogresistensassocierat protein 1 (MRP1) över uttryck., Silymarin ökar absorptionen och biotillgängligheten av kemo-läkemedel såsom daunomycin, vinblastin och doxorubicin i cancerceller genom hämning av P-glykoprotein (P-gp), MRP1-medierad läkemedelsbärare och bröstcancerresistensprotein (BRCP) (4, 6,9).
Silymarin kan användas som en samtidig behandling med andra kemoterapeutiska medel medan silybin huvudsakligen är användbart som en hepatoprotektiv substans mot kemoterapeutisk inducerad oxidativ stress., Silybinin tillväxthämmande effekter och apoptotisk effekt har också illustrerats i prostatacancer cellkultur och råtta prostatacancerceller (33).
dessutom hämmar silymarin β-cateninökning, vilket kommer att undertrycka proliferationen av hepatocellulärt karcinom HepG2-celler. β-catenin är en viktig faktor i celladhesionskomplexet. Det stimulerar t-celltranskriptionsfaktor och spelar en viktig roll vid reglering av onkogen process, liksom anti-apoptotiska effekter i olika cancerformer., Å andra sidan minskar mitokondriella membranpotentialen hos HepG2-celler med silymarin som orsakar störning av membranpermeabiliteten så att cytokrom C överför från intermembranutrymmet till cytoplasman (11).
medan apoptos induceras av p53 genom att aktivera Pro-apoptotiska gener, ökar nivåerna av p53 genom silymarinbehandling på ett dosberoende sätt vilket leder till cytokrom C-frisättning, vilket aktiverar många Pro-apoptotiska gener som APAF-1 och caspas-9., Därför har det visats att silymarin har den tillväxthämmande effekten genom cellproliferationssuppression och apoptosinduktion (11).
njurskydd
effekten av silymarin har testats i alloxaninducerade diabetes mellitus-modeller på råttor. Alloxan producerar reaktiva syrearter (H2O2, •O2 och •OH) (39), som skadar njurvävnad (40-41). Silymarin administrerades 20 dagar efter 9 veckors behandling med alloxan och det var effektivt på njurvävnadsskador., Det har antioxidanteffekter via ökning av genuttryck av antioxidantenzymer och ett antal av de viktigaste skyddsmekanismerna mot fria radikaler som innehåller superoxiddismutas, glutationperoxidas och katalas. Därför kan silymarin användas som ett läkemedel för diabetisk nefropatibehandling (42).
oxidativ stress (ROS) minskar glomerulär filtrering. Behandling med silymarin eller E-vitamin förbättrade förändringar i serumkreatininkoncentrationerna hos gentamicinbehandlade hundar (43).,
i en annan studie kan cisplatin och ifosfamid-inducerad njurtoxicitet antagoniseras av silymarin utan att minska antitumöreffekten av dessa läkemedel (6, 44-45).
Ferrinitrilotriacetat (Fe-nta) inducerade nefrotoxicitet och njurcancer genom att orsaka redox aktiva järntillverkade reaktiva syrearter och lipidperoxidation (LPO) som kan skada cellmembran och molekyler såsom DNA. Bildandet av 8-hydroxiguanosin leder till mutation i DNA (46).
Silymarin har understödjande effekter på Fe-nta-inducerad LPO., Detta skydd kan relateras till dess antioxidant och fria radikaler. NFkB (nukleär faktor kappa B) orsakar aktivering av många onkogena processer, till exempel cellulär inflammation, proliferation, hämning av apoptos via förstärkning av uttrycket av nedströmsgener (kväveoxidsyntas, cyklooxygenas 2 och proinflammatoriska cytokiner, till exempel tumörnekrosfaktor alfa (TNF-α) och interleukin-6). Således är undertryckande av NFkB känd som en bra plan för att kontrollera de cancerframkallande effekterna., NFkB aktivering kan undertryckas av silymarin på grund av vissa stimulerande som phorbol ester, lipopolysackarid, okadainsyra och ceramid. Dessa resultat föreslog silymarin som en strategi för behandling av njurkarcinogenes på grund av minskande vissa tumörinducerfaktorer i djurmodeller (46).
i en human studie administrering av silymarin (210 mg / dag) i 8 veckor hos patienter med peritonealdialys hämmade effekterna av proinflammatoriska cytokiner, särskilt TNF-(47).,
inhiberande effekt av TNF -, på erytropoes och undertryckande av benmärg via förebyggande av att producera erytroidkolonibildande enheter (E-CFU), en tidig utvecklingsprekursor för röda blodkroppar, orsakar problem vid hematologisk status hos patienter med avancerad njursvikt. I denna studie visade 40% av patienterna ett signifikant svar och hemoglobinkoncentrationerna ökade efter 8 veckors administrering av silymarin. Som ett resultat kan silymarin antas vid behandling av inflammatorisk anemi hos peritonealdialyspatienter (47).,
Neuronal effekt
högt syreutnyttjande, stora mängder fleromättade fettsyror, förhöjda nivåer av fria järnjoner och låga antioxidanter försvar tillsammans gör hjärnvävnaden sårbar för reaktiva syrearter skador (48). Silymarin vid administrering i en dos av 200 mg/kg / dag, reducerade starkt proteinoxidationen i hippocampus och cortex hos äldre råttor i jämförelse med de unga.
Silymarin kan användas som en valförening mot Alzheimers sjukdom där proteinoxidationen är ett viktigt tidigt tillfälle., Enligt tidigare studier har silymarin antioxidantaktivitet i centrala nervsystemet, vilket gör det möjligt att komma in i CNS via blod–hjärnbarriären (BBB) (48-51).
administrering av 200 mg / kg silymarin minskade också rotationsbeteendet orsakat av 6-hydroxidopamin (6-OHDA) hos Hemi-parkinsonråttor och substantia nigra pars compacta neuroner skyddades mot dess toxicitet, vilket tyder på en dosberoende neuroprotektionseffekt av silymarin mot 6-OHDA-toxicitet, genom oxidativ stressnedgång och med hjälp av en östrogenväg (52).,
Silymarin har också känt för att kunna höja vissa neurotransmittorer koncentration i hjärnan. En studie på modifierad forcerad simning test hos möss används vattenhaltiga och etanoliska extrakt av silymarin. Resultaten visade att etanolextrakt inte hade någon effekt på varaktigheten av möss immobilitet medan det vattenhaltiga extraktet signifikant minskade det och drog slutsatsen att vattenhaltigt extrakt av silymarin har antidepressiv effekt i djurmodeller (53).,
Immunmodulation
baserat på en splenocyter undersökning genom flödescytometrisk metod, silymarin signifikant minskat antal CD3 + T-lymfocyter och CD4+ befolkningen med 10 mg/kg dos. I denna studie exponerades möss för olika doser silymarin (0, 10, 50 eller 250 mg/kg, intraperitonealt, en gång om dagen i 5 dagar). I den lägsta dosgruppen fanns en ökning av proliferationen av fytohemagglutininducerad T-lymfocyt. Doser på 10 och 50 mg / kg silymarin ökade B-lymfocytblastogenes inducerad av LPS (lipopolysackarid) och minskade uttrycket av IL-2 och IL-4., Det ökade dock uttrycket för TNF-α, inos, IL-1β och IL-6 mRNA dosberoende. Som ett resultat undertrycker ”in vivo” exponering för låga doser silymarin funktionen av T-lymfocyter och stimulerar de inflammatoriska vägarna vid högre doser (4).
i ytterligare studier minskade silymarin signifikant IL-2 och interferon gamma (IFN-γ) produktion och blockerad nukleär translokation av transkriptionsfaktor kB (NF-kB) som aktiverar IL-2 transkription., Man kan dra slutsatsen att silymarin undertrycker aktivering och proliferation av T-celler, särskilt genom att påverka vägar för NF-kB aktivering eller translokation (54).
skyddande effekt på bukspottkörteln
Silymarin kan öka seruminsulin, minska serumglukos och ökning av antioxidantenzymer och glutation. samt återställa endokrina funktion och pankreas morfologi i diabetiska modeller (42).
dessutom har silybin kemoprotektant effekt och kan förbättra bukspottkörtelfunktionen efter exponering för giftiga ämnen som leder till skador (1, 41, 55-56).,
Alloxan är ett ämne som provar diabetes mellitus genom att nekrosera beta-bukspottskörtelceller och produktion av fria radikaler. Samtidig behandling med alloxan och silymarin i alloxaninducerad diabetes mellitus rått förhindrade höga plasmaglukosnivåer och skador i pankreasceller inom 3 dagar efter den första dosen av silymarin och 5 dagar senare var de nämnda förändringarna helt förhindrade. Till följd av dessa data kan silymarin betraktas som ett potentiellt läkemedel för diabetesbehandling (1).,
förhindra effekt mot hemolys
reaktiva syrearter kan skada cellmembranstrukturen och förstöra proteinfunktioner, särskilt enzymer. Membran av erytrocyter är känsliga för lipidperoxidering hos patienter med glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist, sicklecellanemi och β-talasemi sjukdom (57).,
enligt en studie på modell av kedja oxidation av lipider och proteiner inducerade röda blodkroppar hemolys med 2, 2′-azobis – (2-amidinopropan) (AAPH), en vattenlöslig radikal generator, silymarin ökade fördröjningstiden för hemolys och stabiliserade cellmembranet genom att minska hastigheten och det totala innehållet av glutationförlust i erytrocyter. Det minskade också koncentrationen av peroxylradikaler härrörande från AAPH som en kedjebrytande antioxidant och radikal scavenger (57, 58).,
Antiosteoporotisk och selektiv östrogenreceptormodulator
i en studie kan silymarinintag öka parathormonkoncentrationen i ovariektomiserad-inducerad benförlust som hade läckt till trabecula tjocklek av lårbenet och hade en positiv effekt på benbildning. Östrogena effekter av silymarin leder till ökad livmodervikt och endometrial höjd, förutom hypertrofi av luminal epitel. Silymarin hade emellertid inga östrogena effekter på hypotalamus / hypofysaxeln(inga effekter på serum – LH och FSH-nivåer)., Okontrollerad silymarindos kan öka risken för endometriehyperplasi (59).
skyddande effekt mot miljötoxin
i en studie med friska frivilliga förhindrades den cytotoxiska effekten av Bens(a) pyren på perifera blodmononukleära celler av silymarin genom stabiliserande cellmembran, ökning av GSH/GSSG-förhållandet, återställande av glutationmetaboliserande enzymer, elimineringsmedel framställda av lipidperoxidering och proteinoxidation och funktionell stimulering av antioxidantenzymer såsom katalas och superoxiddismutas (60).,
doseringsformer
de tillgängliga formerna av mjölktistel är kapslar, tabletter, tinktur och intravenös lösning. Vuxen dosering i form av hepatoprotektion är 420 mg / dag av extrakt (standardiserat till 70-80% silymarin) tre gånger om dagen i 6-8 veckor. Underhållsdosen är 280 mg / dag. Intravenös lösning används för cyklopeptid svamp gift i en dos av 33 mg / kg / dag för cirka 81, 67 timmar (5).,
toxikologi och biverkningar
silymarin acceptans är bra och bara en mild gastrointestinal störning och milda allergiska reaktioner, urtikaria, illamående, huvudvärk, ledvärk, klåda och milt laxerande symtom har rapporterats. I djurstudier har silymarin rapporterats vara icke-toxiskt och symptomfritt med maximala orala doser på 2500 och 5000 mg / kg. Det har också visat sig att silymarin inte är teratogen och inte hade någon toxicitet efter slakt (2, 5, 33).,
eftersom det inte fanns någon signifikant toxicitet hos silymarin rapporterad i humana studier, kan detta ämne användas med anti-tuberkulosläkemedel som ett tillägg till kosten (13). Även om silymarin är säkert, är lite känt om dess verkningsmekanism och läkemedel / livsmedelsinteraktioner (3).