diskussion
ett antal cytotoxiska läkemedel har rapporterats vara kopplade till handfotsyndrom, men det är oftast förknippat med 5-fluorouracil, PLD, docetaxel, capecitabin, vinorelbin, gemcitabin och sorafenib . PLD är en form av doxorubicin inkapslat i pegylerade liposomer. Detta förändrar dess biodistribution och förlänger läkemedlets halveringstid, vilket resulterar i minskning av toxiska effekter, särskilt kardiotoxicitet ., PLD är godkänt för behandling av patienter med avancerad äggstockscancer, metastaserad bröstcancer och mjukdelssarkom.
graden av handfotsyndrom i samband med PLD ökar jämfört med patienter som får konventionell doxorubicin. Incidensen av PLD-associerat hand – och fotsyndrom som rapporterats av flera författare är ungefär 50% för patienter med någon grad av PPE , och ungefär 20% för patienter med grad 3 och 4 PPE, för en PLD-dos på 50 mg / m2 var fjärde vecka., Tillgängliga bevis tyder dock på att en dos på 40 mg/m2 var fjärde vecka för närvarande anses vara lika effektiv och mindre toxisk och därför är den rekommenderade dosen .
PPE presenterar som ett smärtsamt erytematöst utslag, ofta förknippat med ödem, som ligger på palmer, fingrar och sålar, som uppträder 2-12 dagar efter administrering av kemoterapi. Det föregås av dysestesi. Utslaget kan bli bullöst och ulceröst, associerat med svår smärta och störningar i dagliga aktiviteter (tabell (tabell11).,histologiska egenskaper hos personlig skyddsutrustning är ospecifika och baseras på ett litet antal patienter. De inkluderar vakuolär degenerering av basalcellskiktet, mild spongios, keratinocyter nekros, papillär dermal ödem, lymfohistiocytiska infiltrat och partiell separation av epidermis från dermis.
perivaskulära infiltrat som består av lymfocyter och eosinofiler ses ofta i dermis. Det kan också finnas tecken på eccrine squamous syringometaplasi eller neutrofila eccrine hidradenit., Hudbiopsier från 2 patienter med PLD-associerad PPE visade vakuolär degenerering av basalskiktet av epidermis, tillsammans med mild perivaskulär lymfocytisk infiltration av dermis, hyperkeratos och apoptotiska keratinocyter. Kliniska, elektrofysiologiska och biopsidata tyder på att mindre fiberneuropati kan orsaka smärta och dysestesi .
den patofysiologiska mekanismen för personlig skyddsutrustning är ett område för aktiv undersökning., Faktorer som kan vara snabb celldelning i handflator och fotsulor, gravitationskrafter, vaskulär anatomi utmärkande för dessa områden och temperaturgradienter i de distala extremiteterna, samt ökad läkemedelskoncentration i eccrine körtlar i handflator och fotsulor.
forskning har avslöjat den troliga mekanismen för PPE hos patienter som behandlas med PLD. PLD är känt för att företrädesvis lokalisera i både tumör och hud, med prekliniska tester med hjälp av murina modeller att hitta högre PLD nivåer i tassar än i huden ., I en annan studie utvärderades PLD-fluorescens kvantitativt hos människor med hjälp av ett dermatologiskt laserskanningsmikroskop. Tre timmar efter PLD-administrering observerades fluorescens i den översta delen av huden på flexor underarm, palm, sula, axilla och panna hos en manlig patient . En fluorescenssignal upptäcktes också, djupt i svettkörtlarna och öppningarna i palmerna, vilket tyder på att läkemedlet transporteras av svett till hudens yta, kanske underlättad av liposomens hydrofila beläggning., En gång på ytan av huden observerades läkemedlet att transporteras i svett och att tränga in i stratum corneum, som kan fungera som en reservoar, vilket möjliggör penetrering av läkemedlet i de djupare skikten av huden. När penetration uppstår bildas fria radikaler och reagerar med epidermala celler, vilket leder till PPE. Palmar – och plantarområdena kännetecknas av ett stort antal ekkrinsvettkörtlar som kontinuerligt utsöndrar vätska och är därmed mest utsatta för PPE.,
förekomst av PPE har visat sig vara relaterad till DOS och långvarig läkemedelsexponering under kontinuerlig intravenös infusion, daglig intag samt liposomal inkapsling av PLD vilket förlänger läkemedlets halveringstid. Användningen av kylmekanismer, högre antal PLD-cykler och förekomst av mukosit, neutropeni och perifer neuropati är möjliga prediktorer för PPE .
även om svåra symtom av grad 4 inte är vanliga och PPE inte har beskrivits som ett livshotande tillstånd, kan det inaktivera och försämra patientens livskvalitet. Hackbarth et al., analyserade effekterna av dermatologiska toxiciteter på patienternas livskvalitet. Deras resultat visade att mer än två tredjedelar av patienterna utvecklade en dermatologisk reaktion (62,9%) och kände sig signifikant begränsad i att fullfölja sina dagliga aktiviteter. Personlig skyddsutrustning verkade ha en betydande inverkan på den allmänna hälsan, eftersom cirka 90% av patienterna med personlig skyddsutrustning av grad 3 kände sig allvarligt begränsade av detta och cirka 70% kände sig till och med begränsade när de utförde sitt arbete eller andra dagliga aktiviteter.,
dessa data tyder på att personlig skyddsutrustning som en bieffekt av kemoterapi utgör en viktig faktor som begränsar patienternas livskvalitet, vilket också visas i det aktuella fallet.
den mest effektiva hanteringen av personlig skyddsutrustning är behandlingsavbrott, förlängning av intervallet mellan läkemedelsadministration eller dosreduktion av PLD. Detta leder normalt till en snabb sänkning av symtomen, som vanligen upphör inom 1-2 veckor.
produktinformationen för PLD rekommenderar dosjustering i enlighet med den kliniska presentationen och graden av personlig skyddsutrustning, som visas i tabell tabell11.,
olika åtgärder har föreslagits för att förhindra PPE-symptom, såsom undvikande av friktion, alltför stort tryck på huden och extrema temperaturer, och applicering av krämer . En mängd olika krämer och mjukgörare har visats inte bara för att lindra symptomen av grad 1 PPE men även för att förhindra symptomutveckling om de används tillräckligt tidigt. Effekten av dessa åtgärder har dock inte rapporterats i kontrollerade studier och tonvikten läggs på behandling av symtom som de manifesterar och framsteg.,
medel som dimetylsulfoxid, orala och aktuella steroider verkar vara effektiva för PPE-symptom av olika kvaliteter, men ingen av dem har utvärderats av randomiserade kliniska prövningar .
det finns många fallrapporter om framgångsrik användning av oralt pyridoxin (vitamin B6) i doser upp till 800 mg dagligen för hantering av personlig skyddsutrustning orsakad av ett brett spektrum av medel. I en fallrapport användes pyridoxin 100 mg tre gånger dagligen framgångsrikt för att behandla PLD-associerad PPE ., I motsats till dessa fallrapporter fann en stor prospektiv, randomiserad dubbelblind studie som utvärderade effekten av pyridoxin vid förebyggande av capecitabin-associerad PPE ingen fördel . Pyridoxinkräm har använts ensamt eller i kombination med pyridoxintabletter för behandling av personlig skyddsutrustning, men data är begränsade . Prekliniska data om djur stöder effekten av pyridoxin på PLD-associerad personlig skyddsutrustning . Användningen av pyridoxin för PLD-associerad personlig skyddsutrustning stöds inte väl och det kan inte rekommenderas utanför forskningsmiljön.,
Regional kylning via ispaket till handlederna och anklarna under behandling med PLD har föreslagits vara effektiv . Teorin bakom detta är att kylning resulterar i vasokonstriktion och därför mindre läkemedelcirkulation till de distala extremiteterna, vilket kan leda till mindre läkemedel extravasering i den omgivande vävnaden, med minskad kutan toxicitet som ett resultat. De lägre temperaturerna kan också spela en roll för att stabilisera den liposomala konfigurationen av doxorubicin, vilket leder till en minskad koncentration av obehandlad doxorubicin.
Mangili et al., rapportera resultaten av en prospektiv, observations-och icke-randomiserad studie av patienter som behandlas med PLD för gynekologiska cancerformer. Patienterna fick applicering av isförpackningar på extremiteter och istappar under PLD-infusion. De observerade en statistiskt signifikant minskning av PPE-incidensen och svårighetsgraden. Deras data tyder på att ett långvarigt administreringsintervall och sambandet med andra medel inte minskar hudtoxiciteten medan patienter som får PLD vid en lägre dos upplevde handfotsyndrom mindre ofta. Användningen av regional kylning minskar ytterligare symtom.,
även om dess effektivitet måste bevisas prospektivt i en kontrollerad och randomiserad studie, föreslår författarna att införandet av den regionala kylningsstrategin, tillsammans med korrekta instruktioner till patienter om beteenderegler, kan spela en grundläggande roll för att minska förekomsten av PPE.
medan regional kylning verkar lovande för förebyggande av personlig skyddsutrustning, är data inte tillräckliga för att stödja rutinanvändning i klinisk praxis., Enligt de konsensusbaserade rekommendationerna från en internationell expertpanel, som publicerades 2008, är dosintensitetsmodifiering för närvarande det mest effektiva och bäst dokumenterade sättet att förebygga handfotsyndrom . Vid en PLD-dosintensitet som inte överstiger 10 mg/m2/vecka (vanligtvis administrerad som 40 mg/m2 var 4: e vecka) är handfotsyndromet vanligtvis mildt och lätthanterat och grad 4 PPE bör inte förekomma., Medan stora, randomiserade fas III-kontrollerade kliniska prövningar inte har utvärderat effektiviteten av dosintensitetsmodifiering vid behandling av PPE, tyder tillgängliga data och klinisk erfarenhet på att denna intervention mest reproduktivt påverkar naturhistorien och svårighetsgraden av PLD-inducerat handfotsyndrom. Därför är patientutbildning om tidiga tecken och symtom på personlig skyddsutrustning och vikten av förebyggande och tidigt ingripande med hjälp av stödjande vårdmetoder viktiga komponenter i förebyggande och hantering av personlig skyddsutrustning., Andra strategier bör undvikas utanför forskningsmiljön, eftersom deras effekt inte har visats i fas III-studier. Ytterligare forskning bör inriktas på att genomföra fas III-forskning om förebyggande och behandling av personlig skyddsutrustning. Pyridoxin, regional kylning och systemiska kortikosteroider har till exempel endast begränsade data för att stödja deras användning och kan inte rekommenderas utan stöd av fas III-data.