glykopeptider
glykopeptidantibiotika hämmar peptidoglykansyntes i cellväggarna hos GPOs. Tidigare var teikoplanin (främst används utanför USA) och vankomycin de enda glykopeptid antibiotika. Nu har lipoglykopeptider (dalbavancin, oritavancin och telavancin) tillsatts till det antimikrobiella armamentariet. De flesta av våra kunskaper om glykopeptidmotstånd kommer från kliniska och laboratoriestudier med vancomycin., Ökad användning av vancomycin (som oral behandling för Clostridium difficile kolit, som behandling för MRSA och penicillinresistenta S. pneumoniae-infektioner, och ökningen av glykopeptid användning vid djurhållning) har förknippats med ökad resistens bland GPOs.101
Vancomycin binder till C-terminalen av peptidoglykanprekursorer d-Ala-d-Ala, och blockerar därigenom deras tillägg till den växande peptidoglykankedjan och förhindrar efterföljande transglykosylering och transpeptidationssteg av cellväggens biosyntes., Eftersom vancomycin måste penetrera peptidoglykan för att nå sitt mål, och många D-Ala-d-Ala-rester är närvarande i cellväggen, är vancomycin ett relativt ineffektivt läkemedel för att erhålla höga koncentrationer runt sina verkliga mål eftersom läkemedelsmolekyler också blir bundna av falska mål i peptidoglykan.102 detta fenomen bidrar till långsam bakteriedödande aktivitet. Mekanismer för vankomycinresistens som hittills identifierats är målmodifiering, avlägsnande av mottagligt mål och minskad permeabilitet sekundärt till cellväggsförändringar.,27,103
i enterokocker kodar van-generna resistensfenotypen. Flera van-gener (vanA, B, C, D, E, F, G, L, M, N) har beskrivits och kännetecknas av höga MIC-värden av vancomycin och teicoplanin, överförbarhet, genetisk plats i bakterievärden (kromosom kontra transposon eller plasmid), inducerbar eller konstitutiv uttryck, och det modifierade mål som produceras.27,104 De mest kliniskt relevanta av van-gener kvar vanA och vanB som ger hög nivå inducerbara resistens (MIC ≥64 µg/mL) i E. faecium och E. faecalis., De vanainnehållande organismerna är överlägset de vanligaste i både Europa och USA. VanA och vanB operoner kan placeras på transposoner, som kan överföras av plasmider eller stora, mobila kromosomala element.27 överförbarheten av vanA-och vanB-gener är grunden för infektionskontrollåtgärder för att övervaka och förhindra spridning av vankomycinresistenta enterokocker (VREs). VanA-och vanB-generna kodar för ligasenzymer som förändrar acyl-d-Ala-d-Ala C-terminalen för lipid II peptidoglykanprekursorer till acyl-d-Ala-D-Lac (laktat)., Denna förändrade ligering resulterar i en förändring av bindningsstället för vankomycin och därmed ~1000-faldigt lägre affinitet för dess mål.105 enzymerna regleras i en operon av ett 2-komponentsensorkinas-och svarregulatorpar (VanR-VanS) som svarar på miljöstimuli och mutationer och är ansvarig för inducerbara och konstitutiva resistansfenotyper.106
Låg nivå av resistens (MIC, 2-32 µg/mL), som finns i Enterococcus gallinarum, E. casseliflavus och E. flavescens, är kodad av vanC gener (vanC1, vanC2, vanC3, respektive)., Att ersätta acyl-d-Ala-d-ala med acyl-d-Ala-d-Ser resulterar i en ungefär sexfaldig lägre affinitet av vancomycin för dess peptidoglykanprekursormål.107 till skillnad från vanA / B kodas vanC-gener kromosomalt och är icke överförbara. Därför anses vanC-innehållande arter inte vara ”sanna” VREs för infektionskontroll.vankomycinresistens kan förekomma hos S. aureus, inklusive vankomycinresistent S. aureus (VRSA; MIC ≥16 µg / mL) och vankomycin-intermediär S. aureus (VISA; MIC, 4-8 µg/mL). Först isolerad 2002 har VRSA bekräftats 13 gånger i USA.,108 Alla VRSA stammar bär vanA ligase gen, sannolikt med ursprung från en coinfecting eller koloniserande VRE. Riskfaktorer för patienter med VRSA-infektioner inkluderar äldre ålder, nedsatt blodflöde till nedre extremiteter, kroniska sår, en historia av vankomycinbehandling och samtidig eller tidigare isolering av MRSA eller VRE eller båda.109,110 hittills har VRSA inte hittats hos barn.111 VRSA-stammar har höga MIC-värden och är lätt detekterbara genom rutinmässig antibiotikaresistensbestämning. VISA-stammar har lägre Mic, är heterogena och är svårare att upptäcka.,
resistensmekanismen för VISA-stammar verkar vara en förtjockad cellvägg; VISUMISOLAT bär inte van-gener.104 VISUMISOLAT har vanligtvis flera metaboliska mutationer, 102, 112 men den enda strikta korrelationen med VISERINGSFENOTYPEN är en förtjockad cellvägg, vilket framgår av elektronmikroskopi.113 denna förtjockade cellvägg, som verkar för sekvester eller” täppa ” vankomycin i peptidoglykan, är postulerad för att minska känsligheten.102,114 vissa populationer av S., aureus innehåller dotterceller som visar ökade vankomycinmik på 1 till 4 µg / mL; denna typ kallas heteroresistent (eller heterogen) visum (hVISA). Även om det fortfarande är ”mottagligt” kan hvisa-subpopulationer proliferera och bli den dominerande klonen under selektivt tryck av vancomycinanvändning.114 Stegvis mutationer i vissa loci (dvs, den 2-komponent system GraR-GraS och VraR-VraS) kan leda till en hVISA fenotyp och sedan till en sann VISUM fenotyp.,Jämfört med patienter med MRSA-infektioner i blodomloppet har patienter med hVISA-infektioner rapporterats ha fler dagar av bakteriemi, högre frekvens av endokardit och osteomyelit och högre frekvens av vankomycinbehandling, men ingen skillnad i dödlighet.115 prevalensen och kliniska effekterna av hvisa-fenotypen är fortfarande i stort sett okända eftersom detektering av hVISA kan vara svårt och inte rutinmässigt görs av kliniska laboratorier.112
vissa Allmänläkare är inneboende resistenta mot vankomycin, inklusive Erysipelothrix, Leuconostoc, Pediococcus och Lactobacillus.,116 även om dessa organismers peptidoglykanprekursorer slutar i d-Ala-D-Lac, verkar deras Genom inte innehålla gener homologa till enterokock van-gener.117 Leuconostoc d-Ala-d-Lac ligaser verkar ha utvecklats oberoende av enterokock van ligaser, kanske på grund av överflöd av laktat i miljön för dessa organismer.Mekanismen för vankomycinresistens hos Erysipelothrix är okänd.,
liksom glykopeptiderna har lipoglykopeptiderna (dalbavancin, oritavancin och telavancin) en heptapeptidkärna, men dessa läkemedel har lipofila sidokedjor som ger ytterligare antimikrobiell aktivitet jämfört med vankomycin. Förutom att hämma peptidoglykansyntes, telavancin och oritavancin störa membranintegritet och öka permeabiliteten; oritavancin hämmar också RNA-syntes.118 vanA gen som ger resistens mot dalbavancin och telavancin, men inte för att oritavancin. Alla lipoglykopeptider upprätthåller aktivitet mot vanB-innehållande VRE., Dessutom har alla lipoglykopeptider aktivitet mot visum, men endast oritavancin är aktivt mot VRSA.118