Abstrakt
medfödd okänslighet för smärta (CIP) är en sällsynt autosomal recessiv genetisk sjukdom orsakad av mutationer i SCN9A-genen. Vi rapporterar en patient med de kliniska egenskaperna som överensstämmer med CIP i vilken vi upptäckte en ny homozygot g2755t-mutation i exon 15 av denna gen. Rutinmässiga elektrofysiologiska studier är normalt hos patienter med CIP., I vår patient var dessa studier onormala och kunde representera konsekvenserna av sekundära komplikationer av cervikal och lumbosakral ryggradssjukdom och associerade svåra Charcots leder.
1. Inledning
Autosomal recessiv medfödd okänslighet för smärta (CIP) är ett sällsynt tillstånd som påverkar mycket få individer, men med en världsomspännande distribution. CIP kännetecknas kliniskt av förmågan att känna en given stimulans men också oförmågan att uppleva smärta., Detta är i motsats till medfödd ”likgiltighet” till smärta som innebär en brist på oro för en smärtsam stimulans som tas emot genom normala sensoriska vägar och kan vara associerad med centrala nervsystemet störningar såsom schizofreni eller genomgripande utvecklingsstörning .
CIP är genetiskt och kliniskt heterogen orsakad av mutationer i flera olika gener. Till exempel resulterar mutationer i neurotrofisk tyrosinkinasreceptor typ 1-gen (NTRK1) och nervtillväxtfaktor-β (NGFB) i CIP med en anhidrosfenotyp ., Däremot har homozygot förlust av funktionsmutationer i natriumkanalspännings-gated Typ IX, alfa-subenhet (SCN9A) gen rapporterats resultera i CIP med en anosmi fenotyp . Även om detta tillstånd är sällsynt är genotypen fenotyp studier av sådana patienter Viktiga.
Vi rapporterar resultaten av vår analys av en patient som vi stött på i vår neurologiklinik med en historia av okänslighet för smärta.
2. Fallrapport
denna 58-åriga kvinna presenterade en lång historia av okänslighet för smärta sedan barndomen och ökad domningar i benen i flera år., Som barn påminde hon om att utveckla nedskärningar på fötterna som hon inte kunde känna. Hon kunde skilja mellan varm och kall temperatur även om det inte fanns någon obekväm känsla i samband med ytterligheter av någon av dem. Sedan 15 års ålder började hon utveckla frekventa frakturer med flera ben som också var smärtfria. Dessutom har hon två barn och led ingen smärta under förlossningen. Hon hade också anosmi. Under tio år före utvärderingen hade hon börjat utveckla sensorisk förlust i benen., Hon hade tidigare diagnostiserats med livmoderhalscancer och ländryggssjukdom och hade genomgått kirurgisk behandling av båda dessa regioner i hennes ryggrad. Hon är av kaukasisk engelsk härkomst och produkten av ett icke-konsanguinöst äktenskap. Hon har en frisk bror och två friska barn. Det finns ingen indikation på att varken hennes föräldrar eller någon annan släkting påverkades av symtom som tyder på CIP som tyder på en autosomal recessiv form av arv. Resten av den allmänna medicinska historien var signifikant för frånvaro av diabetes, cancer eller reumatologisk sjukdom., Neurologisk undersökning avslöjade normal mental status och kranialnerven undersökning med undantag för anosmi. Hon var diffust areflexisk med flexor plantar svar. Hon hade flera gemensamma deformiteter som involverar både anklar, armbågar och knän (Charcots leder) som begränsade krafttestningen. När hon kunde ge en bra insats hade hon bra styrka. Hon hade minskad känsla att fästa prick, proprioception och vibrationer distalt i fötterna. Hon kunde inte utföra en tandemvandring och hade ett positivt Rombergs test.,
ett elektromyogram (EMG) utfördes; motornervledningsparametrarna var normala i den högra tibialnerven men visade en markant minskad responsamplitud i den högra peroneala nerven som registrerade extensor digitorum brevis-muskeln (detta var allvarligt atrofierat). Inget framkallat svar kunde framkallas med stimulering av peronealnerven vid det fibulära huvudet. Inga framkallade sensoriska nervverkningspotentialer erhölls i rätt ulnar, sural och ytliga peroneala nerver., Needle electromyogram visade ingen onormal spontan aktivitet i någon muskel som samplades och närvaron av hög amplitud polyfasiska enheter i de distala musklerna i höger arm och ben i samband med ett mildt reducerat interferensmönster med maximal ansträngning. Sammantaget tolkades studien som att visa kroniska neurogena förändringar med en överlagrad infångningsneuropati hos den högra ulnarnerven. De andra abnormiteter som noterades i nervledningarna tolkades som delvis sekundära till Charcots leder och tekniska faktorer som ökad subkutan vävnad.
3., Genetisk analys
efter IRB godkända riktlinjer och förfaranden erhölls ett blodprov och DNA extraherades. Hela exome sekvensering utfördes av kommersiella sekvensering företag. Exome fånga utfördes av HiSeq2000 med hjälp av ett parat slut (2 × 100) protokoll, Illumina raw-databehandling och Agilent SureSelect exome kit för exome berikning. Sekvenserna var anpassade till mänsklig genomreferens (UCSC version Hg 19). Nucleotid-nivå variation analys av exome sekvensdata utfördes med hjälp av DNA nexus-plattformen (https://dnanexus.com/)., Varianterna som erhölls med denna plattform kommenterades ytterligare med hjälp av Ensembl variant effect predictor tool (Ensembl release 75, februari 2014) (http://useast.ensembl.org/info/docs/tools/vep/index.html) . Eftersom CIP är en sällsynt sjukdom, tilldelades den mindre allelfrekvensen vid mindre än 1%. Dessa resultat filtrerades ytterligare för homozygot, nonsynonyma varianter med skadlig, möjlig skadlig och okänd effekt med SIFT-och Polyfenanalys. Detta minskade listan över varianter till 584.
de enda nukleotidpolymorfismer (SNPs) som involverar gener som är kända för att orsaka okänslighet för smärta analyserades sedan., En potentiellt betydande variant identifierades på kromosom 2 i position 167133579, en homozygot A/A variant (Figur 1(a)). Denna homozygot C. G2755T-mutation i exon 15 av SCN9A-genen resulterar i en stoppmutation, vilket orsakar för tidig trunkering av proteinet p. E919X. denna SNP bekräftades igen genom förstärkning och Sangers sekvensering (Figur 1(B)).,
(a)
(b)
(a)
(b)
4., Diskussion
SCN9A-genen uttrycks i alla sensoriska neuroner och är en nyckelmolekyl vid behandling av perifer smärta. Denna gen kodar för en spännings-gated natriumkanal (Nav 1.7) som spelar en viktig roll i nociceptiv signalering och både förstärkning och förlust av funktionsmutationer har rapporterats. Intressant, beroende på den specifika mutationen, finns det en markant mångfald av resulterande fenotyp. Till exempel orsakar förstärkning av funktionsmutationer ärftlig erythromelalgi och paroxysmal extrem smärtstörning som följer ett autosomalt dominant mönster av arv ., Mer nyligen har det förekommit rapporter om mutationer som orsakar anfall eller en liten fiberneuropati .
studier hos individer med CIP från sju olika populationer identifierade homozygot mutationer i SCN9A-genen . Förlust av funktionsmutationer i SCN9A-genen orsakar trunkering av det kodade natriumkanalen Nav 1.7-proteinet, vilket resulterar i channelopati-associerad autosomal recessiv medfödd okänslighet för smärta. Hittills har 27 olika SCN9A-genmutationer rapporterats hos CIP-patienter (Tabell 1)., Med tanke på de förutspådda konsekvenserna av den nya förändringen i SCN9A-genen i vår patient är det troligt att det är en sjukdomsproducerande mutation och ger det totala antalet mutationer till tjugoåtta.,
även om den primära konsekvensen av homozygot scn9a-mutationen är frånvaron av smärta sensation, finns det associerade tillstånd inklusive anosmi, självstympning vilket resulterar i orala och digitala lesioner, flera skador på grund av upprepade trauma, brännrelaterade skador, ortopediska komplikationer som inkluderar bendeformiteter från obehandlade frakturer, osteomyelit och neuropatiska leder senare i livet ., Även om Charcots leder ofta rapporteras hos patienter med CIP, är benig involvering av ryggraden som ses i vår patient sällsynt; anosmi och Charcots leder som noteras i vår patient är comorbidities som tidigare rapporterats associerade med CIP .
rutinmässiga EMG-studier av patienter med CIP är normalt. I vår patient är det troligt att de abnormiteter som detekteras på både nervledningsstudierna och nålundersökningen är sekundära till cervikal och lumbosakral ryggradssjukdom, gemensamma deformiteter och muskelförtvining i samband med Charcots leder., En sensorisk motorisk perifer neuropati utesluts emellertid inte genom denna undersökning. Det är möjligt att patienten har en associerad stor fiberneuropati som kan relateras till g2755t-mutationen eller alternativt till en annan orelaterad etiologi. Ett möjligt samband mellan mutationer i SCN9A och en stor fiberneuropati kan stödjas av genotyp/fenotypanalys hos ytterligare patienter med CIP.
studien av vår patient expanderar spektrumet av mutationer som har rapporterats orsaka denna sjukdom., Dessutom visar vår analys kraften i nästa generations sekvensering som kan möjliggöra genetisk bekräftelse av en misstänkt diagnos av en sällsynt sjukdom.
intressekonflikt
författarna förklarar att det inte finns någon intressekonflikt när det gäller offentliggörandet av detta dokument.