förhållandet mellan HLA-B27 och många sjukdomar har ännu inte klarlagts fullständigt. Även om det är förknippat med ett brett spektrum av patologi, särskilt seronegativ spondyloartropati, verkar det inte vara den enda medlaren vid utveckling av sjukdom. Till exempel, medan 90% av personer med ankyloserande spondylit (AS) är HLA-B27 positiva, utvecklas endast en liten del av personer med HLA-B27 någonsin som. Människor som är HLA-B27 positiva är mer benägna att uppleva tidig debut än HLA-B27 negativa individer., Det finns ytterligare gener som upptäcks som också predisponerar för AS och associerade sjukdomar. Dessutom finns det potentiella miljöfaktorer (utlösare) som också kan spela en roll hos mottagliga individer.
patologisk mechanismEdit
på grund av sin starka association med spondyloarthropathies är HLA-B27 den mest studerade HLA-B-allelen. Det är inte helt klart hur HLA-B27 påverkar sjukdomen, men det finns några rådande teorier om mekanismen. Teorierna kan delas mellan antigenberoende och antigenoberoende kategorier.,
Antigenberoende teorier
dessa teorier överväger en specifik kombination av antigenpeptidsekvens och bindningsspåret (B-fickan) av HLA-B27 (som kommer att ha olika egenskaper från de andra HLA-B-allelerna). Arthritogen peptidhypotesen föreslår att HLA-B27 har en unik förmåga att binda antigener från en mikroorganism som utlöser ett CD8 T-cellsvar som sedan korsreagerar med ett HLA-B27/självpeptidpar. Vidare har det visat sig att HLA-B27 kan binda peptider vid cellytan., Molekylär mimikryhypotesen är likartad, men det tyder på att korsreaktivitet mellan vissa bakteriella antigener och självpeptid kan bryta tolerans och leda till autoimmunitet.
Antigenoberoende teorier
dessa teorier hänvisar till de ovanliga biokemiska egenskaper som HLA-B27 har. Den felaktiga hypotesen tyder på att långsam vikning under HLA – B27: s tertiära strukturvikning och association med β2 mikroglobulin gör att proteinet är felaktigt, och initierar därför det utfällda proteinsvaret (UPR) – ett proinflammatoriskt endoplasmatiskt retikulum (ER) stressrespons., Även om denna mekanism har visats både in vitro och hos djur, finns det dock få tecken på att den uppträder hos Human spondyloarthritis. HLA-B27 heavy chain homodimer formation hypotesen tyder också på att B27 heavy chains tenderar att dimerisera och ackumulera i ER, återigen, initiera UPR. Alternativt kan cellytan B27 tunga kedjor och dimer binda till regulatoriska immunreceptorer, såsom medlemmar av mördarcellens immunoglobulin-liknande receptorfamilj, vilket främjar överlevnad och differentiering av pro-inflammatoriska leukocyter i sjukdom.,
ytterligare en felsökningsteori, som publicerades 2004, föreslår att β2 mikroglobulin-fria tunga kedjor av HLA-B27 genomgår en fakil konformationsförändring där den C-terminala änden av domän 2 (bestående av en lång helix) blir föremål för en helix-coil-övergång med rester 169-181 av den tunga kedjan, på grund av den konformationsfrihet som nyligen upplevs av domän 3 i den tunga kedjan när det inte längre finns någon bunden ljuskedja (dvs. β2 mikroglobulin) och på grund av den därav följande rotationen runt ryggraden dihedral vinklar av rester 167/168., Den föreslagna konformationsövergången antas göra det möjligt för den nyskapade lindade regionen (som innehåller rester ”RRYLENGKETLQR” som också har visat sig vara naturligt bundna till HLA-B27 som en 9-mer peptid) att binda till antingen peptidbindande klyftan i samma polypeptidkedja (i en självvisning) eller till klyftan i en annan polypeptidkedja (i en korsvisningshandling). Cross-display föreslås leda till bildandet av stora, lösliga, hög molekylvikt (HMW), nedbrytningsresistenta, lång överlevande aggregat av HLA-B27 tung kedja., Tillsammans med alla homodimerer som bildas antingen genom cross-display eller genom en disulfidlänkad homodimeriseringsmekanism föreslås att sådana HMW-aggregat överlever på cellytan utan att genomgå snabb nedbrytning och stimulerar ett immunsvar., Tre tidigare noterade egenskaper hos HLA-B27, som skiljer den från andra tunga kedjor, ligger till grund för hypotesen : (1) HLA-B27 har visat sig vara bunden till peptider längre än 9-mers, vilket tyder på att klyftan kan rymma en längre polypeptidkedja; (2) HLA-B27 har visat sig innehålla en sekvens som också faktiskt har upptäckts vara bunden till HLA-B27, som en oberoende peptid; och (3) HLA-B27 tunga kedjor som saknar β2 mikroglobulin har setts på cellytor.