förhållandet mellan Serumfosfatnivå och kardiovaskulär Händelsehastighet hos personer med kranskärlssjukdom

fosfor är avgörande för flera och olika biologiska funktioner, inklusive cellulär signaltransduktion, mineralmetabolism och energiutbyte., Även om>80% av den totala kroppen fosfor lagras i ben och tänder, finns intracellulär fosfor i form av organiska föreningar såsom adenosintrifosfat och som fria anjoner som H2PO4−, som vanligtvis kallas fosfat. Serumfosfor förekommer främst i form av oorganiskt fosfat, som upprätthålls inom det fysiologiska området genom reglering av födarabsorption, benbildning och renal utsöndring samt jämvikt med intracellulära butiker.,1-4

det har nyligen funnits ett stort intresse för förhållandet mellan ökade serumfosfatnivåer och negativa kardiovaskulära resultat.Tillgängliga studier har dock undersökt sambandet mellan fosfat och kardiovaskulära resultat hos förhärskande personer med nedsatt njurfunktion, av vilka många hade öppen hyperfosfatemi och onormala serumkalciumnivåer till följd av sekundär hyperparatyreoidism.,6-9 med tanke på den biologiska betydelsen av fosfor är det troligt att högre nivåer av serumfosfat också kan associeras med negativa resultat även i frånvaro av njursjukdom och hyperfosfatemi.

Vi testade hypotesen att högre serumfosfatnivåer var förknippade med risk för allorsaksdödlighet och negativa kardiovaskulära resultat hos en population av deltagare med kranskärlssjukdom, varav den stora majoriteten inte hade öppen hyperfosfatemi.,

metoder

studiedesign och patienter

denna post hoc-analys av data från en tidigare genomförd randomiserad studie godkändes av institutionell granskningskommitté vid University of Alberta. Studien av kolesterol och återkommande händelser (CARE), En randomiserad studie av pravastatin jämfört med placebo hos 4159 personer med hyperlipidemi och en historia av hjärtinfarkt,10 har beskrivits i detalj på annat håll.,I korthet var män och postmenopausala kvinnor berättigade om de hade haft en akut hjärtinfarkt mellan 3 och 20 månader före randomisering, var 21 till 75 år och hade lågdensitetslipoproteinkolesterolnivåer på 115 till 174 mg / dL (3, 0 till 4, 5 mmol/l), fasteglukosnivåer på ≤220 mg/dL (12, 2 mmol/l), ejektionsfraktioner från vänster kammare på ≥25% och ingen symptomatisk hjärtsvikt., Efter stratifiering enligt clinical center tilldelades berättigade och samtyckande deltagare genom datorgenererad slumpmässig ordning på ett dubbelblindat sätt för att få antingen 40 mg pravastatin (Pravachol, Bristol-Myers Squibb) en gång dagligen eller placebo. Behandlingstilldelningen doldes med en centralt underhållen kod.

mätning av Serumfosfat och njurfunktion

baseline fosfatnivåer mättes i fasta deltagare med en ammoniummolybdatanalys på Olympus AU1000 auto-analysator (normalområde, 2, 5 till 4, 5 mg/dL)., Serumfosfat vid Baseline betraktades som en kontinuerlig variabel och i kategorier (<2, 5, 5 till 3, 5 till 3, 9 och ≥4 mg/dL). Vi uppskattade glomerulär filtrationshastighet (GFR)med följande ekvation: 186×SCr−1.154×ålder (i år) -0.203×1.210 (om svart)×0.742 (om hona), där SCr är serumkreatinin (i mg/dL). Denna formel har visat sig ha god överenskommelse med iotalamatmätningar av GFR.12 deltagare med GFR <60 mL/min/1.73 m2 kroppsyta ansågs ha kronisk njursjukdom enligt de senaste riktlinjerna.,12 i känslighetsanalyser använde vi Cockcroft-Gault equation13 eller serumkreatinin som alternativa uppskattningar av njurfunktionen. Proteinuri definierades med spår eller större protein vid urinanalys. Fosfat och andra biokemiska och hematologiska parametrar mättes vid baslinjen och årligen under uppföljning.

studieresultat

det primära resultatet för denna analys var totalmortalitet., Vi ansåg också flera sekundära resultat, inklusive utveckling av symptomatisk hjärtsvikt, dödlig eller icke-fatal hjärtinfarkt, och ischemisk eller nonischemisk stroke och sammansatta av död från kranskärlssjukdom (inklusive dödlig hjärtinfarkt, antingen bestämd eller sannolik; plötslig död; död under en koronar intervention; och död från andra koronara orsaker) eller icke-fatal hjärtinfarkt bekräftas av serum kreatinkinas mätningar., Dödsfall granskades av resultatkommittén utan kunskap om individens behandlingsuppgift eller laboratorievärden.

statistisk analys

vi använde χ2-tester eller 1-vägs ANOVA för att testa skillnader i kategoriska eller kontinuerliga faktorer mellan olika kategorier av serumfosfat. Multivariat linjär regression användes för att bestämma faktorer som är förknippade med serumfosfatnivåer vid baslinjen. Vi använde Cox proportional-hazards-modeller för att undersöka sambandet mellan serumfosfatnivåer och kliniska resultat., Bakåt och framåt stegvis urvalstekniker erhållna liknande resultat, och variabler som var signifikanta vid P<0,2 nivå under bakåt stegvis val ingick i den slutliga modellen för förhållandet mellan fosfat och all-orsak död.,dition till ålder, ras och kön, baslinjevariabler som övervägdes för inkludering i den multivariata modellen var rökningsstatus; alkoholanvändning; diabetisk status; användning av β-adrenerga blockerare, tiaziddiuretika, aspirin och pravastatin; GFR; systoliskt och diastoliskt blodtryck; hemoglobin; serumkalcium; serumalbumin; midjemått till höft omkretsförhållande; kroppsmassindex; vänster ventrikulär ejektionsfraktion; fastande serumglukos; fastande serumtriglycerid; lågdensitetslipoproteinkolesterol; högdensitetslipoproteinkolesterol; totalt kolesterol; och behandlingsland (USA eller Kanada)., Samma kovariater för all-cause death-modellen användes för att justera modeller som undersökte förhållandet mellan fosfat och de andra kliniska resultaten. Justerade överlevnadskurvor producerades för dessa slutliga modeller med hjälp av medelvärdet av covariates-metoden.I känslighetsanalyser tvingades ytterligare variabler som var oberoende associerade med serumfosfatnivåer i den aktuella datamängden eller som sannolikt skulle associeras med risken för kliniska resultat in i modellerna., Vi bestämde oss för att proportionell-hazard-antagandet var uppfyllt genom att undersöka tomter av log-negative-loggen av de inom-gruppöverlevnadsfunktionerna kontra log-time och genom att jämföra Kaplan-Meier (observerad) med Cox (förväntad) överlevnadskurvor. Värden rapporteras som medelvärde±SD eller procenttal; 95% konfidensintervall (CIs) tillhandahålls när så är lämpligt, och alla sannolikhetsvärden är tvåsidiga. Analyser utfördes med Stata 8 SE programvara.,

resultat

grundläggande egenskaper

för 4159 vårddeltagare, 4127 hade serumfosfat mätt vid baslinjen och var berättigade till denna analys. De demografiska egenskaperna hos dessa återstående deltagare visas i Tabell 1. Serumfosfat varierade från 1, 6 till 9, 3 mg/dL (median, 3, 3; interkvartilområde, 3, 0 till 3, 6; medelvärde, 3, 3±0, 5 mg / dL) och 5, 8% hade serumfosfatnivåer utanför det normala intervallet 2, 5 till 4, 5 mg / dL (hyperfosfatemi i 24 av 4127, hypofosfatemi i 215 av 4127). Mediandurationen för uppföljningen var 59, 7 månader.,

faktorer associerade med högre Serumfosfatnivåer

baslinjeegenskaper hos studiedeltagarna visas i Tabell 1. Faktorer som var oberoende associerade med serumfosfatnivån visas i Tabell 2. Sammantaget fanns det ett direkt samband mellan GFR-och serumfosfatnivåer, men stratifierade analyser visade att serumfosfat var omvänt korrelerat med njurfunktionen när GFR-baslinjen var < 60 mL/min/1, 73 m2 och direkt korrelerat med njurfunktionen när GFR-baslinjen var ≥60 mL/min / 1, 73 m2., Den genomsnittliga njurfunktionen var emellertid kvalitativt likartad i alla 4 kategorier av serumfosfat vid studiens början. Till exempel var medelvärdet för GFR 68, 2 mL/min/1, 73 m2 hos försökspersoner med serumfosfat <2, 5 mg/dL och 72, 8 mL/min/1, 73 m2 hos försökspersoner med serumfosfat ≥4 mg/dL. Dessutom var de genomsnittliga serumfosfatnivåerna likartade hos personer med och utan baseline GFR <60 mL/min/1, 73 m2 (3, 3±0, 5 mot 3, 3±0, 5 mg/dL; P>0, 9).,

samband mellan Serumfosfatnivå och Allorsaksdöd

en signifikant koppling noterades mellan serumfosfatnivån vid baseline och den ålder -, ras-och könjusterade risken för allorsaksdöd (hazard ratio per 1 mg / dL, 1, 27; 95% CI, 1, 02 till 1, 58; P = 0, 03; tabell 3). När deltagarna delades in i 4 kategorier baserat på deras baslinje fosfatnivå (<2.5, 2.5 till 3.4, 3.5 till 3.9 och ≥4 mg/dL) observerades en graderad relation mellan fosfat och död efter justering för ålder, ras och kön (p för trend=0.,01, Tabell 3). Till exempel, efter justering för ålder, ras och kön, hade deltagare med serumfosfat ≥4 mg/dL en HR för död på 1, 42 (95% CI, 0, 97 till 2, 07) jämfört med de med serumfosfat på 2, 5 till 3, 4 mg/dL. Ytterligare justeringar för faktorer som var oberoende av mortalitet med hjälp av stegvis multivariatanalys påverkade inte väsentligt det graderade sambandet mellan fosfat och risken för dödsfall (P för trend=0, 03). Den fullständigt justerade risken för mortalitet i den högsta kategorin fosfat var 1, 32 (95% ki, 0, 90 till 1.,94) jämfört med referentgruppen (tabell 3 och figur 1). Resultaten var likartade när individer med GFR <60 mL/min/1, 73 m2 uteslöts och när serumkreatinin eller Cockcroft-Gault-ekvationen användes för att uppskatta njurfunktionen (data visas inte). Dessutom, när uppskattad GFR inkluderades i statistiska modeller, påverkade varken justering för eller stratifiering på närvaro/frånvaro av baseline GFR <60 mL/min/1.73 m2 våra resultat (data visas inte).,

samband mellan Serumfosfatnivå och ny kronisk hjärtsvikt

liknande resultat noterades när utvecklingen av ny symptomatisk hjärtsvikt övervägdes., Högre nivåer av serumfosfat var förknippade med en ökad risk för ny hjärtsvikt efter justering för ålder, kön och ras (p för trend=0,02; tabell 3) och i modellen (P för trend=0,03; tabell 3). Deltagare med serumfosfat ≥4 mg/dL hade en justerad HR för att utveckla hjärtsvikt på 1, 43 (95% CI, 0, 95 till 2, 14) jämfört med dem med serumfosfat på 2, 5 till 3, 4 mg/dL.,

samband mellan Serumfosfatnivå och kardiovaskulära händelser

Efter fullständig justering var högre nivåer av serumfosfat vid baseline signifikant associerade med det sammansatta resultatet av fatal eller icke-fatal hjärtinfarkt (P för trend=0, 03). Deltagare med serumfosfat ≥4 mg/dL hade en fullständigt justerad HR för hjärtinfarkt på 1, 50 (95% CI, 1, 05 till 2, 16) jämfört med dem med serumfosfat på 2, 5 till 3, 4 mg/dL., Serumfosfat vid Baseline var också oberoende förknippat med risken för koronardöd eller icke-fatal hjärtinfarkt (P för trend=0, 03; tabell 3). Deltagare med serumfosfat ≥4 mg/dL hade en fullständigt justerad HR för att uppleva det sammansatta resultatet av koronardöd eller icke-fatal hjärtinfarkt på 1, 32 (95% CI, 0, 95 till 1, 84) jämfört med dem med serumfosfat på 2, 5 till 3, 4 mg/dL. Risken för stroke var inte signifikant ökad hos deltagare med serumfosfat ≥4 mg/dL jämfört med dem med serumfosfat på 2, 5 till 3, 4 mg/dL (justerad HR, 0, 93; 95% CI, 0.,46 till 1, 85).

ett graderat samband noterades mellan baslinjen för serumfosfat och den justerade risken för totalmortalitet, utveckling av hjärtsvikt eller fatal eller icke-fatal hjärtinfarkt och det sammansatta resultatet av fatal kranskärlssjukdom eller icke-fatal hjärtinfarkt (alla p för trend=0, 03; Figur 1 och figur 2). Det fanns inget signifikant samband mellan serumfosfatnivån vid baseline och risken för stroke (P för trend=0, 27).

förhållandet mellan kalciumfosfatjonprodukten vid baslinjen och negativa kliniska resultat testades genom att en korsproduktinteraktionsperiod infördes i Cox-modellerna., Interaktionsperioden var oväsentlig i alla modeller, vilket tyder på att kalciumfosfatprodukten inte var oberoende associerad med något av de negativa resultaten.

känslighetsanalyser

i känslighetsanalyser justerade vi för ytterligare baslinjefaktorer som visat sig vara associerade med serumfosfatnivåer i den aktuella datamängden (alkoholanvändning, behandlingsland, användning av p-adrenerga blockerare, systoliskt blodtryck)., Dessa egenskaper tvingades in i den justerade modellen som presenterades ovan men påverkade inte märkbart sambandet mellan högre nivåer av serumfosfat och den ökade risken för dödsfall (P för trend = 0,047), ny hjärtsvikt (P för trend = 0,02), dödlig eller icke-fatal hjärtinfarkt (P för trend=0,04), kompositen av dödlig kranskärlssjukdom eller icke-fatal hjärtinfarkt (P för trend=0,04) eller stroke (P för trend=0,33).,

slutligen tvingade vi in ytterligare variabler som möjligen kunde associeras med antingen exponering eller resultat (behandling med diuretika vid baslinjen, användning av pravastatin, serumkalcium och proteinuri) i den justerade modellen; de påverkade inte märkbart resultat(data visade inte).,

diskussion

Vi hittade ett graderat, oberoende samband mellan baseline fastande serumfosfatnivå och risken för allorsaksdöd, utveckling av ny hjärtsvikt och koronara händelser i denna population av individer med tidigare hjärtinfarkt, varav de flesta hade serumfosfatnivåer inom det normala intervallet., Jämfört med modeller med justering endast för ålder, ras och kön, ytterligare justering för potentiella confounders (inklusive medicinering och vänster ventrikulär ejektionsfraktion) något försvagad men avskaffade inte sambandet mellan serumfosfat och negativa resultat.

vi identifierade flera egenskaper som var signifikant förknippade med högre serumfosfatnivåer, inklusive kvinnligt kön, svart ras, diabetisk status, högre nivåer av serumalbumin, lägre nivåer av hemoglobin och nuvarande rökning., Användning av p-adrenerga blockerare och högre nivåer av alkoholkonsumtion var också associerad med högre serumfosfatnivåer, även om ökningen var liten. Förhållandet mellan njurfunktion och serumfosfat var komplext; liksom andra fann vi att lägre nivåer av uppskattad GFR var förknippade med något högre nivåer av serumfosfat när njurfunktionen försämrades.15 men hos personer med normal njurfunktion ökade serumfosfat något med ökande GFR, och de flesta deltagarna i vår studie hade normal eller nästan normal njurfunktion.,

trots fosfatets betydelse för olika cellulära och fysiologiska funktioner beskriver liten information förhållandet mellan serumfosfat och kliniska resultat. Flera nya studier visar att högre fosfatnivåer är förknippade med en ökad risk för allorsak och kardiovaskulär död när njurfunktionen försämras, särskilt hos personer med njursjukdom i slutstadiet.,6-9 vaskulär förkalkning har postulerats som sambandet mellan hyperfosfatemi och negativa resultat vid inställning av njursjukdom, kanske accelererad av onormala kalciumnivåer och hyperparatyreoidism.5,16 emellertid, till skillnad från deltagarna i den nuvarande studien (endast 5,2% av vilka hade hyperfosfatemi vid baslinjen), många av försökspersonerna i dessa tidigare studier hade öppen hyperfosfatemi eller fick läkemedel som kan ha påverkat sambandet mellan serumfosfat och utfall., Enligt vår kunskap är den nuvarande studien den första som undersöker sambandet mellan serumfosfat och kliniska resultat hos deltagare med generellt normal njurfunktion.

den potentiella mekanismen för sambandet mellan serumfosfatnivåer och negativa resultat i denna studie är oklar. Högre nivåer av serumfosfat kan identifiera personer med sekundär hyperparatyreoidism, som har associerats med negativa kardiovaskulära utfall, särskilt när njurfunktionen försämras.,7, 17 sekundär hyperparatyreoidism skulle emellertid ha varit ovanlig hos vårddeltagare, med tanke på deras relativt bevarade njurfunktion, och primär hyperparatyreoidism skulle förväntas minska serumfosfatnivåerna. Även om vi inte hade data om parathyroidhormonnivåer kontrollerade vi för uppskattad GFR och för andra faktorer som kan vara förknippade med hyperparatyreoidism som serumkalcium och albumin.,

nivåer av 25-hydroxyvitamin D och kalcitriol reduceras vid hjärtsvikt, i samband med ökat serumfosfat men tydligen normalt serumkalcium, efter korrigering för serumalbumin.18-20 denna låga D-vitaminstatus antas påverka hjärtkontraktiliteten genom effekter på intracellulära kalcium-och fosfatnivåer20 och har kopplats till en blygsam ökning av risken för hjärtinfarkt i den allmänna befolkningen.,21 Även om vårddeltagarna var fria från symtomatisk hjärtsvikt vid baslinjen, spekulerar vi att högre serumnivåer av fosfat kan vara en markör för låg D-vitaminstatus och subklinisk myokarddysfunktion. Denna hypotes stöds av data som indikerar att dietinducerade minskningar av serumfosfatnivåer leder till ökade kalcitriolnivåer hos friska män.22,23 eftersom ingen information om 25-hydroxyvitamin D eller kalcitriolnivåer var tillgänglig för oss, kräver denna hypotes ytterligare studier., En slutlig bedömning är att högre serumfosfatnivåer kan tyda på nedsatt njurfunktion, även efter justering för uppskattad GFR, och att allvarlighetsgraden av njursjukdom snarare än fosfatnivåer i sig kan utgöra det uppenbara sambandet mellan högre serumfosfat och negativa kliniska resultat.24 vi använde en ekvation baserad på serumkreatinin för att uppskatta njurfunktionen som rekommenderas av myndigheter12 men har ändå vissa begränsningar.,25,26 även om vi inte utförde en guldstandardmätning av GFR som iotalamatclearance, var våra resultat likartade när alternativa index för njurfunktionen användes och efter uteslutning av de med tecken på nedsatt GFR vid baslinjen, vilket gör det mindre troligt att våra resultat förvirrades av förekomsten av njurinsufficiens.

styrkor i vår studie inkluderar dess relativt stora storlek och användningen av ett centralt laboratorium för alla biokemiska mätningar., Dessutom gjordes laboratoriemätningar hos försökspersoner i fastande tillstånd, vilket sannolikt minskade variationen av serumfosfatnivåer mellan deltagarna.27 slutligen fastställdes resultaten enligt prespecificerade kriterier av individer som inte kände till serumfosfatnivåer. Men vår studie har också vissa begränsningar som bör övervägas. För det första, eftersom detta var en post hoc-observationsanalys, kan vi inte utesluta möjligheten till kvarstående förväxling., Hypotesen att serumfosfatnivåer skulle associeras med negativa resultat formulerades innan analyserna inleddes, vilket minskar risken för falska slutsatser. Dessutom justerade vi för flera potentiella confounders, inklusive egenskaper förknippade med serumfosfatnivåer i den aktuella datamängden. För det andra gäller denna analys en utvald population av individer med tidigare hjärtinfarkt som var berättigade till en randomiserad studie och kan därför inte vara representativ för den allmänna befolkningen., Ytterligare studier bör göras för att bekräfta att sambandet mellan fosfat och negativa resultat finns i andra populationer. För det tredje kan vi inte utesluta möjligheten att våra resultat påverkades av kostintag av fosfat och därmed att kostvanor kan förvirra sambandet mellan fosfat och negativa resultat. För det fjärde var antalet deltagare och resultat i vissa strata (särskilt de med serumfosfat <2,5 mg/dL) små och vissa sannolikhetsvärden var av marginell statistisk betydelse., Det lilla antalet försökspersoner med nivåer av serumfosfat i de lägsta och högsta kategorierna bidrog förmodligen till det oväsentliga förhållandet mellan serumfosfat (som en kontinuerlig variabel) och resultatet, eftersom test för trend var signifikanta när fosfat behandlades som en kategorisk variabel. Slutligen, även om vi inte hade joniserade kalciumnivåer, påverkade samtidig justering för serumkalcium och albumin inte våra resultat, vilket tyder på att nivåerna av joniserat kalcium sannolikt inte kommer att vara en viktig följd av förhållandet mellan serumfosfat och kliniska resultat.,

Sammanfattningsvis fann vi en graderad oberoende relation mellan högre nivåer av serumfosfat och risken för hjärtsvikt, kardiovaskulära händelser och allorsaksdöd hos personer med tidigare hjärtinfarkt, varav de flesta hade serumfosfatnivåer och njurfunktion inom det normala intervallet. Med tanke på den färdiga tillgängligheten och låga kostnaden för serumfosfatanalyser kan detta resultat vara kliniskt användbart., Ytterligare studier krävs för att fastställa förklaringen till sambandet mellan fosfat och negativa kliniska resultat och för att bekräfta att detta samband finns i andra populationer.

Fotnoter