En epidemiologisk studie av Wolf-Hirschhorn syndrom: förväntad livslängd och orsak till dödlighet | Journal of Medical Genetics

diskussion

Fallen samlades in med hjälp av flera bestämningar. Det fanns bara en regional genetik-tjänst där det inte var möjligt att samla in data från antingen den kliniska eller laboratorietjänsten, även om fall från detta område samlades in via andra källor. Som ett resultat tror vi att vi har uppnått en hög kontroll, även om det finns flera potentiella källor till bias i samband med studiens design och samling av fall.,

För det första resulterar den retrospektiva insamlingen av data i en oundviklig underkontroll av äldre fall i studien, särskilt de som har dött och inte längre är under vård av kliniska genetiktjänster. Många laboratorier flyttade in i databassystem i slutet av 1980-talet till början av 1990-talet eller har ändrat system under de senaste 10 åren. Detta kan leda till svårigheter att hämta gamla register och mängden data som förlorats varierar mellan olika centrum. Detta kommer att vara ansvarigt för en del av den ökande kontrollen över tiden som ses i fig 1.,

För det andra var äldre fall mer benägna att ha obundna karyotyper. Utan brytpunkter kunde dessa fall inte tilldelas den stora eller Lilla raderingsgruppen och de inkluderades därför inte i denna del av analysen. Detta problem övervinnades i vissa fall av en parallell klinisk studie under vilken deltagarna hade upprepad kromosomanalys i North Trent Cytogenetics Laboratory. Denna karyotyp gav en mer exakt brytpunkt i 12/47-fall men ändrade också brytpunkten i 19/47-fall, även om endast åtta av dessa flyttade från en raderingsstorleksgrupp till en annan.,

liksom fördomar som introduceras av studiedesignen kommer det att ha skett sanna förändringar i klinisk bestämning och dödlighet över tiden. Förbättringar i kromosomanalys och tillkomsten av fisk har möjliggjort detektering av barn med små eller submikroskopiska deletioner. Vi förväntar oss att detta har ökat antalet diagnoser, både retroaktivt och strax efter födseln, och andelen barn med små deletioner., Fig 2 visar att även om det har skett en stadig ökning av den uppenbara födelseincidensen ökade antalet fall som diagnostiserats per år dramatiskt under 1990-talet. det är inte möjligt att härleda antalet verkligt submikroskopiska deletioner från karyotyperapporterna eftersom fisk ofta används för att bekräfta en diagnos även när en radering är cytogenetiskt synlig, men tillkomsten av denna nya teknik har tydligt påverkat antalet små deletioner som diagnostiserats., Det har också skett en ökning av antalet distala deletioner, vilket återspeglar ökad medvetenhet om fenotypen, användning av genetiska tjänster och förbättringar i cytogenetisk upplösning. Trots antalet retrospektiva diagnoser tenderade barn med små deletioner att vara yngre än de med stora deletioner. Den totala risken för dödsfall i små och stora raderingsgrupper justerades för ålder för att ta hänsyn till denna förvirrande faktor.

dessutom är fall med distala deletioner mer benägna att diagnostiseras än små deletioner., Detta beror till stor del på att de lätt identifieras på rutinmässig cytogenetisk analys. Två nyligen genomförda studier har visat att barn med stora deletioner är mer benägna att ha stora medfödda anomalier som kan ytterligare öka konstaterandet i dessa fall.,1011 även om det kan tyckas att död och en resulterande obduktion kommer att öka sannolikheten för diagnos i fall med stora deletioner, det lilla antalet diagnoser som gjorts mer än ett år efter födseln i kohorten som hade dött (2/37, 5%) jämfört med levande kohort (23/96, 24%) indikerar att vissa fall kan dö innan en diagnos nås. Detta kommer i viss utsträckning att minska den relativa bias mot diagnosen av stora deletioner.,

omvänt är barn med små eller submikroskopiska deletioner mindre benägna att diagnostiseras eftersom deras deletioner kanske inte detekteras i avsaknad av klinisk misstanke. Kliniker kan misslyckas med att känna igen den mildare fenotypen som kan associeras med dessa deletioner, som ursprungligen beskrivits som Pitt-Rogers-Danks syndrom. Eftersom denna studie visar att barn med små deletioner har en lägre dödlighet, kommer detta att resultera i en överskattning av den sanna dödligheten.

slutligen återspeglar ämnena i studien sjukvård under de senaste 35 åren som har förändrats dramatiskt., Vi förväntar oss en verklig förbättring av sjuklighet och dödlighet som ett resultat, med de yngsta barnen mest exakt återspeglar nuvarande överlevnad. Med detta i åtanke beräknades andelen barn födda mellan 1989 och 1998 som dött (29,1%) och är i själva verket lik den totala kohorten (27,8%), även om detta delvis återspeglar den ökade bestämningen under denna tidsperiod., Det är möjligt att framsteg i prenatal upptäckt av flera medfödda anomalier och kvaliteten på prenatal kromosomanalys kan ha lett till en minskning av antalet levande födda med flera medfödda anomalier eller stora kromosomraderingar, men vi förväntar oss att effekten av detta på dödligheten är liten.

detta är den första storskaliga undersökningen av denna typ för WHS och som ett resultat ger den en mer exakt uppskattning av minsta födelseincidensen än vad som tidigare varit tillgängligt (cirka 1 av 96 000)., Denna siffra kommer att vara en underskattning av den sanna incidensen, eftersom det inte är möjligt att uppnå fullständig bestämning av diagnostiserade fall och vissa fall kommer att förbli odiagnostiserade av de skäl som diskuteras.

även om denna studie visar en förbättring av dödligheten under de första två åren av livet från 34% 4 till 21%, under de senaste 24 åren, ses mer signifikanta förändringar när man tar hänsyn till storleken på strykningen. Dessa resultat visar att barn med stora deletioner har en hög total risk för dödsfall jämfört med barn med små deletioner (51,5% v 9.,7%) och detta bekräftas av ett åldersjusterat oddsförhållande på 5, 7 (95% CI=1, 7-19, 9).

överlevnadskurvorna visar att efter två års ålder faller antalet dödsfall dramatiskt. Barn som når 2 år kommer att ha levt genom denna period av hög risk och kommer att ha en väsentligt förbättrad utblick. Den höga spädbarnsdödligheten (17%) är inte förvånande när de vanligaste dödsorsakerna beaktas. I 17/32 (53,1%) fall var döden resultatet av medfödda anomalier, födelseanoxi eller återkallande av neonatal intensivvård efter diagnos., Dessutom är dessa barn utsatta för allvarliga luftvägsinfektioner i tidig barndom. Av de barn som dog som ett resultat av luftvägsinfektioner var 5/7 under 2 års ålder. Ingen av de överlevande barnen hade en brytpunkt mer proximal än p15, vilket tyder på att större deletioner är oförenliga med livet.

det är inte möjligt att identifiera orsaken till den höga totala risken för dödsfall i stora raderingsfall från denna studie. Nya studier har dock visat att barn med stora deletioner är mer benägna att ha stora medfödda anomalier., Dessa har inte bara en signifikant sjuklighet och dödlighet i sig, utan ökar också ämnets mottaglighet för infektion. Detta skulle stödja förslaget att WHS i ett exempel på en sann sammanhängande gen radering syndrom, den alternativa teorin är hemizygositet eller mutationer i en enda gen.2627

överlevnadskurvorna för de novo-raderingsfall och translokationer tyder på att överlevnaden är sämre i translokationer, vilket kan bero på effekten av den samtidiga trisomin., Skillnaden mellan de två överlevnadskurvorna var inte statistiskt signifikant så det är inte möjligt att dra några kliniskt användbara slutsatser från dessa observationer.

data om förväntad livslängd och dödsorsak är viktiga för kliniker och familjer. De utgör ofta en del av den information som ges till föräldrar när deras barn först diagnostiseras med en kromosomstörning. En förutsägelse av dålig livslängd kan påverka beslut om återupplivning och även bindning mellan förälder och barn., Det är önskvärt att denna information ska vara aktuell och omfattande men det är ofta svårt under sällsynta förhållanden. Denna information kommer att fungera som en användbar guide till kliniker när man diskuterar förväntad livslängd med föräldrarna. Det kommer att göra det möjligt för en läkare att vara mer optimistisk om ett barns livslängd om de har en liten radering och inga större medfödda anomalier. Det bör därför användas tillsammans med en bedömning av barnets kliniska status, inklusive hjärt-och njurundersökningar där det är kliniskt indicerat.