D-vitaminbrist under graviditeten och dess inverkan på fostret, det nyfödda barnet och i barndomen | Revista Paulista de Pediatria (English Edition)

introduktion

D-vitaminbrist (vdd) identifieras som ett folkhälsoproblem i många länder, och gravida kvinnor har identifierats som en högriskgrupp, bland vilka förekomsten av VDD varierar mellan 20 och 40%.,1

även om det är erkänt att vitamin D (ViD) – tillskott är effektivt för att förhindra VDD, är många barn födda med denna brist och väcker frågor om hur och varför VDD påverkar graviditeten, fostret och nyföddens hälsa.2

ökningen Av antalet studier i detta ämne visar motstridiga resultat om sambandet mellan 25(OH)D-nivåer i samband med graviditet och negativa effekter på moderns och fostrets hälsa, både skelett-och icke-skelett (autoimmuna sjukdomar, hjärt-och kärlsjukdomar, diabetes och vissa typer av cancer genom ”fetal imprinting”).,3 således är det lämpligt att granska vdd hos mödrar och deras barn så att strategier kan genomföras för att förhindra VDD under graviditet och amning, för att förhindra dess inverkan på fostret, det nyfödda barnet och i barndomen, som syftar till en eventuell minskning av den framtida utvecklingen av kroniska sjukdomar i vuxen ålder.

metod

PubMed databas användes för valet av de artiklar som används i denna översyn, och den utvärderade sökperioden omfattade de senaste 20 åren., Följande söktermer användes: VitD status ensam och i kombination med orden: graviditet, avkomma hälsa, barn resultat, programmering. Bland de identifierade studierna exkluderades fallrapporter och interventionsstudier utan randomisering. Ursprungliga artiklar, översiktsartiklar och nackdelar med hög bevisnivå för kliniska beslut relaterade till VDD om gravida kvinnors och deras barns hälsa valdes., Dessutom valde vi artiklar som utvärderade ViD: s inflytande i de epigenetiska mekanismerna för fosterprogrammering av kroniska sjukdomar i vuxen ålder, med fokus på de senaste verken. De mest relevanta artiklarna i enlighet med målen för denna översyn valdes därför ut.

fysiologi och d-vitaminmetabolism

det finns två källor till ViD för människor. En exogen ges av kosten i form av vitaminerna D2 och D3., I endogen produktion syntetiseras cholecalciferol (D3), huvudkällan till ViD, i huden genom verkan av ultraviolett B (UVB) strålning genom fotolys av 7-dehydrokolesterol och omvandlas till vitamin D3. Tillräcklig exponering för solljus eller UVB-strålning är upp till 18IU/cm2 i 3 timmar. Denna process sker i två faser: den första sker i de djupa lagren av dermis och består i fotomontering av 7-dehydrokolesterol till pre-vitamin D eller pre-kalciferol (Fig. 1).,4

i den andra fasen finns en kemisk isomerisering beroende på kroppstemperatur, och pre-vitamin D blir långsamt och gradvis till vitamin D3, som har hög affinitet för ViD-bärarproteinet (DBP), och pre-vitamin D, med lägre bindningsaffinitet, förblir i huden.4 när den når huden kapillär nätverk, ViD transporteras till levern och binder med DBP, där det börjar sin metaboliska omvandling.4

de två typerna av ViD genomgår komplex bearbetning för att vara metaboliskt aktiv.,5 initialt hydroxyleras prehormonet i levern vid kolet 25-positionen genom verkan av vitamin D-25-hydroxylas 1α (1-Ohas), vilket utgör ett enzymsystem beroende av cytokrom P-450 (CYP27B) närvarande i levermikrosomer och mitokondrier och härstammar 25-hydroxyvitamin D(25 (OH)d), den mest rikliga cirkulerande formen av ViD.4 dess genomsnittliga blodkoncentration är 20-50ng / mL (50-125nmol/l) och den har en genomsnittlig livslängd på cirka 3-4 veckor.,4 Det uppskattas att dess cirkulerande pool är i dynamisk jämvikt med reserver av 25 (OH) d (muskel-och fettvävnad), vilket gör blodnivåerna till en tillförlitlig indikator på tillståndet hos ViD-reserverna i kroppen.4 under normala omständigheter är andelen omvandling till 25 (OH) d låg, med en fördelning på nästan 50% i fett-och muskelfacken. När det finns överskott av ViD, lagras det mesta i fettfyndigheterna.,4

eftersom 25 (OH) d har låg biologisk aktivitet, transporteras den till njuren där den genomgår den andra hydroxyleringen, och sedan erhålls de aktiva formerna: kalcitriol (1α-dihydroxyvitamin D) (1,25 (OH)2D) och 24,25-dihydroxyvitamin D(24,25 (OH)2D), genom respektive verkan av enzymer 1-Ohas och vitamin D-24-hydroxylas (24-Ohas) närvarande i mitokondrier av celler i den proximala konvoluterade tubulen.,5

DBP och 25(OH)d filtreras genom glomerulus och absorberas i den proximala tubulen genom lågdensitetslipoproteinreceptorer, som reglerar upptaget av 25(OH)d-DBP-komplexet inom tubulärcellerna och den efterföljande hydroxyleringen till 1,25(OH)2D.4

1-Ohas finns också i andra vävnader som uttrycker ViD-receptorer, såsom placenta, kolon, aktiverade mononukleära celler och osteoblaster, som kan producera 1,25(OH)2D med lokal autokrin eller parakrinfunktion.6

flera faktorer reglerar nivåerna av 1.,25 (OH)2D: 1-Ohas, vars hydroxylering aktiveras av parathormon (PTH)och kalcitonin, som hämmas av serumnivåer av kalcium, fosfor och 1,25(OH) 2D själv, och vars genomsnittliga livslängd är 15 dagar.6

blodnivåer av fosfor har en direkt åtgärd, utan ingripande av PTH, och hypofosfatemi ökar produktionen av 1,25 (OH)2D.,förutom huvudverkan av ViD för att upprätthålla fysiologiska nivåer av kalcium och fosfor som kan tillåta metabolism, neuromuskulär överföring och benmineralisering, närvaron av ViD-receptorer i ben, benmärg, brosk, hårsäck, fettvävnad, binjure, hjärna, mage, tunntarmen, distala njurtubuli, kolon, bukspottkörtel (B-celler), lever, lunga, muskel, aktiverade B och T-lymfocyter, hjärtceller, vaskulära glatta muskelceller, gonader, prostata, näthinna, bräss och sköldkörteln har beskrivits, som förstärker sådana olika och viktiga ViD funktioner (Fig., 2).5figure 3 sammanfattar de mekanismer som är involverade i kontrollen av serumkalcium-och fosfornivåer.7

riskfaktorer för vid-brist

den huvudsakliga källan till ViD för barn och vuxna är exponering för solljus, så den främsta orsaken till VDD är minskningen av dess endogena produktion. Varje faktor som påverkar överföringen av UVB-strålning eller stör dess hudpenetration bestämmer minskningen av 25 (OH)D.,e samma mängd ViD än personer med ljus hud

den andra orsaken är det minskade intaget av vid, eftersom få livsmedel innehåller stora mängder av det (blå fisk, äggulor)., Intaget av vitaminet kan ökas med befästa produkter som mejeriprodukter, även om mängden ViD de tillhandahåller kan vara otillräcklig för ett adekvat tillstånd av ViD.8

fetma kan också associeras med VDD, eftersom det är ett fettlösligt vitamin, är ViD sekvestrerad av kroppsfett. En annan faktor är malabsorptionen av fetter, eftersom det uppstår med användning av gallsyrakelaterande medel (kolestyramin), i cystisk fibros, celiaki och Crohns sjukdom, bland annat.,8 även antiepileptika, glukokortikoider och läkemedel som används vid HIV-behandling kan leda till VDD genom att öka lever uttryck av cytokrom P-450 och katabolism av 25 (OH) D. Vid svår leversvikt, kronisk granulomatös sjukdom, vissa lymfom och primär hypoparatyreoidism, patienter har ökad metabolism av 25 (OH)d till 1,25 (OH) 2D, och därmed en hög risk för VDD.8

D-vitaminbrist vid graviditet och fosterprogrammering

under fosterlivet går kroppsvävnaderna och organen igenom kritiska utvecklingsperioder som sammanfaller med perioder med snabb celldelning.,9 fosterprogrammering är en process genom vilken en stimulans eller förolämpning under en viss utvecklingsperiod skulle ha effekter under hela livet.10 Denna term används för att beskriva de mekanismer som bestämmer fostrets anpassning till förändringar som åtföljer genmiljön interaktion under specifika perioder av fosterutveckling.9

det har visats att näringsmässiga och miljömässiga exponeringar under dessa känsliga perioder av livet kan påverka fostrets tillväxt och utvecklingen av fysiologiska funktioner hos organ och system., Permanenta förändringar i många fysiologiska processer i denna programmering kan ändra uttrycket mönster av gener, med åtföljande inflytande på fenotyper och funktioner (epigenetiska mekanismer).11

ju närmare befruktning dessa förändringar sker desto större är potentialen för epigenetiska förändringar och deras korrespondens hos nyfödda som svar på miljöförändringar. Dessa förändringar i placenta / embryo / foster ger en rimlig förklaring till begreppet Foster ursprung av vuxna sjukdomar.,12

det är för närvarande erkänt att näring i tidigt liv och andra miljöfaktorer spelar en nyckelroll i patogenesen och predispositionen till sjukdomar, som verkar sprida sig till efterföljande generationer. Epigenetiska modifieringar skapar en koppling till näringsstatus under kritiska utvecklingsperioder och orsakar förändringar i genuttryck som kan leda till utveckling av sjukdomsfenotyper.13

nya bevis tyder på att näringsämnen kan ändra immun-och metabolisk programmering under känsliga perioder av foster-och postnatal utveckling., Således kan moderna dietmönster öka risken för immun-och metabolisk dysregulering i samband med ökningen av ett brett spektrum av icke-smittsamma sjukdomar.11 Bland dessa näringsämnen betonas ViD, och dess effekter på fosterprogrammering och genreglering kan förklara varför det har förknippats med många hälsofördelar under hela livet.,8,14,15

det verkar finnas ett fönster för tidig utveckling i livet som kan forma arten av immunsvaret i vuxen ålder, och därmed tidiga livsfaktorer som predisponerar individer för kronisk lungsjukdom skulle inte begränsas till postnatalperioden, eftersom bevis tyder på att det finns intrauterin effekter som moderns rökning, kost och ViD som påverkar utvecklingen av lungan och den efterföljande utvecklingen av astma och kronisk obstruktiv lungsjukdom.,16,17

så mycket av omprogrammeringen som uppstår under barndomen kan gå obemärkt fram till vuxen ålder, den bättre förståelsen av samspelet mellan genetik och epigenetik i kritiska tidsfönster för utveckling skulle förbättra vår förmåga att bestämma individuell mottaglighet för ett brett spektrum av sjukdomar.,Även om dessa epigenetiska förändringar verkar vara potentiellt reversibla, är det föga känt om graden och omfattningen av förbättringar som svar på positiva miljöförändringar, inklusive näring, och i vilken utsträckning de är beroende av exponeringstiden för en bristfällig modermiljö fortfarande okänd.18

det kan således konstateras att moderns näring trots allt detta nya informationssortiment har fått liten uppmärksamhet i samband med genomförandet av effektiva förebyggande mål (MDG, millennieutvecklingsmål)., Detta kan hänföras till bristen på en solid och stark grund för att motivera den enorma ansträngning som krävs för att förbättra näringsstatusen hos alla kvinnor i reproduktiv ålder.19 för att belysa den sanna rollen av näringsmässiga epigenetics13, 14 i fostrets programmering av gravida kvinnor, särskilt de med VDD, skulle tillåta användning av effektiva förebyggande åtgärder för att förbättra moderns och fostrets hälsa och förhindra utvecklingen av framtida kroniska sjukdomar.,

D-Vitamin och kalciummetabolism under graviditet

under graviditet och amning uppstår signifikanta förändringar i kalcium och ViD-metabolism för att tillgodose de behov som krävs för fostrets benmineralisering. Under första trimestern ackumuleras fostret 2-3 mg / dag kalcium i skelettet, vilket fördubblas under sista trimestern.1

den gravida kvinnans kropp anpassar sig till fostrets behov och ökar kalciumabsorptionen i tidig graviditet och når en topp under sista trimestern.1 överföringen motverkas av ökad intestinal absorption och minskad urinutsöndring av kalcium.,

plasmanivåer på 1, 25(OH)2D-ökning under tidig graviditet, når en topp under tredje trimestern och återgår till normal under amning. Stimulansen för ökad syntes av 1,25 (OH)2D är oklart, med tanke på att PTH-nivåerna inte förändras under graviditeten.1

en potent stimulans till placenta överföring av kalcium och placenta syntes av ViD är den PTH-relaterade peptiden (PTHrP), som produceras i Foster parathyroid och placenta vävnader, vilket ökar syntesen av ViD.,1 PTHrP kan nå moderns cirkulation och det verkar genom PTH/PTHrP-receptorn i njure och ben, som är en medlare i ökningen av 1.25(OH)2D och hjälper till vid reglering av kalcium-och PTH-nivåer under graviditeten.1

andra signaler som är involverade i regleringsprocessen inkluderar prolactin och placenta laktogenhormonet, vilket ökar intestinal kalciumabsorption, minskar kalciumutsöndringen i urinen och stimulerar produktionen av PTHrP och 1.25(OH)2D., Dessutom skyddar ökningen av moderns blodnivåer av kalcitonin och osteoprotegerin moderns skelett från överdriven kalciumresorption.1

dessutom, under amning, finns det en relativ östrogenbrist, orsakad av förhöjda nivåer av prolaktin, som bestämmer benresorption och undertryckande av PTH-nivåer. PTHrP-nivåerna är förhöjda och fungerar som ett substitut för PTH, samtidigt som kalciumabsorptionen i urinen och benresorptionen bibehålls.,1

konsekvenser av vitamin D-brist under graviditeten

nya studier betonar vikten av icke-klassiska roller ViD under graviditet och i moderkakan och korrelerar VDD under graviditet med preeklampsi, insulinresistens, graviditetsdiabetes, bakteriell vaginos och ökad frekvens av kejsarsnitt.20

vid-tillskott minskar risken för preeklampsi. Studier på kvinnor med preeklampsi har visat låg urinutsöndring av kalcium, låga joniserade kalciumnivåer, höga nivåer av PTH och låga nivåer av 1,25(OH)2D.,Ett samband mellan moderns VDD (22 och det faktum att VDD är en oberoende riskfaktor för bakteriell vaginos under graviditeten23 har också dokumenterats. En nyligen randomiserad och kontrollerad studie visade att tillskott med 4000 IE/d under graviditeten var förknippat med minskad risk för kombinerade morbiditeter, såsom maternell infektioner, kejsarsnitt och för tidig leverans.,21-24

en prospektiv studie visade att kejsarsnitt är fyra gånger vanligare hos kvinnor med VDD (25

konsekvenser av D-vitaminbrist vid amning och barndom

adekvata nivåer av ViD är också viktiga för fostrets och nyföddas hälsa och dålig skelettmineralisering i utero på grund av VDD kan manifesteras hos nyfödda som medfödda rickets, osteopeni eller kraniotaber.1

moderns VDD är en av de viktigaste riskfaktorerna för VDD i barndomen, som i de första 6-8 veckorna av livet nyfödda beror på ViD överförs över moderkakan medan i livmodern., Denna förening är linjär, 26 och 25 (OH)D-nivåerna hos nyfödda motsvarar 60-89% av moderns värden .2

dessa nivåer minskar den 8: e veckan och därför har uteslutande ammade spädbarn en ökad risk för VDD, eftersom bröstmjölk har en låg koncentration av ViD (cirka 20-60IU/l; 1,5-3% av moderns nivå). Denna koncentration är inte tillräcklig för att bibehålla optimala nivåer av ViD, speciellt när exponering för solljus är begränsad, 27 och kan inducera anfall orsakade av hypokalcemi och dilaterad kardiomyopati.,1

observationsstudier har visat att låga nivåer av ViD under graviditet och vdd i barndomen är relaterade till ökningen av andra icke-skeletala manifestationer,2 Såsom en högre förekomst av akuta nedre luftvägsinfektioner och återkommande väsande andning under de första fem åren av livet.28

motsägelsefulla resultat observeras i förhållande till den ökade risken för allergiska sjukdomar som astma, eksem och rinit i närvaro av VDD.En kohortstudie visade dock ökad astma och eksem hos barn vars mödrar hade höga serumnivåer på 25(OH)D under graviditeten.,30

japanska skolbarn som fick ViD-tillskott (1200 IE/d) hade en 42% minskning av incidensen av typ A-influensa.1 en kohortstudie visade att tillskott med 2 000 IE/d ViD under det första levnadsåret var förknippat med en minskning av incidensen av typ i-diabetes under en 30-årig uppföljning.31

dessa resultat visar vikten av att upprätthålla adekvata nivåer av ViD i fosterlivet och i tidigt liv och barndom.

D-vitaminbrist, insufficiens och tillräcklighet

brytpunkten för att definiera ViD-status baserat på värdena på 25(OH)D är diskutabel., Det finns för närvarande två kriterier:

• •

  Utskottet av Institute of Medicine (IOM, USA)32 anser att värden lägre än 20ng/mL (50nmol/L) som indikatorer på VDD, med 10 ng/mL (25nmol/L) som anses svår VDD, och 10-19ng/mL (25-49nmol/L) övervägs ViD insufficiens. Vid-nivåer

• •

  det endokrina samhället (USA) föreslår VDD i närvaro av ViD-nivåer som är sämre än 20ng/mL och vid-insufficiens mellan 20-30ng/mL (50-75nmol/L).33 I klinisk praxis, en patient skulle ha tillräckliga nivåer när koncentrationen av 25(OH)D var större än 30ng/mL., Flera författare stöder denna koncentrationsavbrott för muskuloskeletal hälsa och mineralmetabolism (förebyggande av rickets och osteomalaki, förhöjda PTH-nivåer, osteoporotiska frakturer och faller bland äldre)34

de viktigaste skillnaderna mellan IOM32 och det endokrina Samhället33 är de övergripande hälsoendpoints., IOM ger rekommendationer för att säkerställa skeletthälsan och föreslår att det saknas bevis för att stödja rekommendationer om potentiella icke-skeletala fördelar med ViD, med tanke på att individer med nivåer som är sämre än 20ng/mL inte är bristfälliga, eftersom 97% av individer med dessa nivåer har tillräcklig benhälsa.,32

det endokrina Samhället33 anser att serumnivåer över 30ng/mL ger större hälsofördelar i allmänhet, jämfört med en nivå på 20ng/mL, och att skeletthälsan inte garanteras med nivåer under 30ng/mL; dessa data stöds av tre antagna observationer:

• •

  ökningen av PTH når en platå när serum 25(OH)D är ≥30ng/mL;

• •

  det finns en minskning av risken för av frakturer hos individer med nivåer ≥30ng/ml;

• •

  kalciumabsorption är maximal för serumnivåer på 30ng/ml.,

detektionsmetod

serumnivåer på 25(OH) D är de bästa indikatorerna på ViD-status; metodologiska problem begränsar dock jämförelser mellan studier, liksom antagandet av cutoffs för att definiera hypovitaminos D. 4

Med tanke på den metod som används är det viktigt att fråga:

• 1)

  kvantifierar metoden den faktiska nivån av ViD? och

• 2)

  är dessa resultat reproducerbara och jämförbara mellan laboratorier?,4

vätskekromatografi i kombination med masspektrometri (LC-MS/MS) rekommenderades som den föredragna metoden genom National Diet and Nutrition Survey.34 i allmänhet är alla tillgängliga metoder giltiga för att upptäcka svår VDD. När det gäller måttlig brist finns risk för fel, vilket kan minskas genom att man beaktar referensvärdena för varje laboratorium.för forskningsstudier bör dock de metoder som används standardiseras.,6

rekommendationer

om huvudkällan för ViD kommer från solljusexponering är det svårt att fastställa generaliserade krav på intaget, särskilt på grund av de många variabler som är förknippade med dess brist.6

tabell 1 visar de olika rekommenderade dagliga doserna av ViD. Även om det IOM rekommenderar ett dagligt intag av 200IU av ViD var detta räcker för att hålla koncentrationen av 25(OH)D ovan 50nmol/L.,35 å andra sidan är det okänt vilken exponeringsnivå som är säker och tillräcklig för att upprätthålla adekvata nivåer av ViD, samtidigt som man erkänner att uteslutandet av vanlig exponering för solljus är en risk för VDD.35Table 2 visar de olika innehållet i ViD-berikade och icke-ViD-berikade livsmedel som är tillgängliga för konsumtion i USA. I Brasilien är sådana uppgifter knappa och återspeglar oftast inte innehållet i alla tillgängliga bearbetade livsmedel.