Bidrag av kortisolundertryckande tester för att förstå psykiatriska störningar: en narrativ genomgång av litteratur / Endokrinología y Nutrición(engelsk upplaga)

reglering av hypotalamus–hypofys–binjureaxeln

adrenokortikotropt hormon (ACTH) och kortisolnivåer ökar snabbt i tillstånd av fysisk eller psykisk stress, hypoglykemi eller feber. Axelreglering beror huvudsakligen på tre mekanismer., Den första mekanismen medieras av pulserande kortikotropinfrisättande hormon (CRH) som en funktion av de endogena cirkadiska rytmerna i centrala nervsystemet. I den andra regleringsmekanismen ACTH stimulerar binjurebarken genom den fascikulära zonen, där glukokortikoider (kortisol och kortikosteron) utsöndras, och retikulära zonen, producerar androgener såsom dehydroepiandrosteron (DHEA) och androstenedion., Slutligen är den tredje regleringsmekanismen återkopplingskretsen som bildas av cirkulerande glukokortikoider, genom den allmänna strömmen på hypofysen, hypotalamus och andra områden utanför hypotalamus–hypofys–binjuraxeln (HPA), såsom hippocampus.1

På samma sätt som ACTH visar daglig kortisolsekretion en mycket markant cirkadisk rytm (maximala nivåer på morgonen och låga nivåer på kvällen). ACTH reglerar kortisolfrisättning från binjurskortet. Hypotalamisk CRH är regulatorn för ACTH., Kortisol verkar genom ett negativt regleringssystem som påverkar ACTH och CRH-frisättning.1

mätning av kortisolnivåer

eftersom kortisolnivåerna förändras under dagen, bör blodkortisolnivåerna vara relaterade till provtagningstid, och eftersom vissa laboratorier inte har sina egna referenskortisolnivåer beroende på provtagningstid, är ett alternativ att mäta kortisol vid ungefär midnatt, vilket är när den högsta nivån uppnås. Blod är det valfria provet, även om mätning också kan göras i saliv. Om kortisolnivån är hög i dessa test är det förmodligen nedsatt kortisolsekretion., Andra tester begärs därefter för att fastställa orsaken till sådana ökningar.

kortisol i 24-h urin

detta är också känt som urinfri kortisol, och används ofta för att bedöma total kortisolproduktion.

kortikotropinfrisättande hormonstimuleringstest

i detta test injiceras CRH och ACTH – och kortisolnivåerna mäts vid olika tidpunkter: strax före CRH-administrering (basal nivå) och seriell över tiden, till exempel 30 och 60min efter CRH-administrering. Det normala svaret representerar maximala ACTH-nivåer följt av maximala kortisolnivåer., De flesta patienter med Cushings syndrom, på grund av antingen binjurstumörer eller tumörer som inducerar ektopisk ACTH-utsöndring, svarar inte på administrering av CRH. ACTH kan mätas i blodprov som tas genom en kateter placerad i de sämre petrosala bihålorna, vilka är venösa formationer som transporterar blod från hypofysen.

dexametason suppression test

Dexametason är en syntetisk steroid som efterliknar kortisol åtgärder, orsakar återkoppling hämning av CRH och ACTH produktion., Det finns olika metoder för detta undertryckande test som används för att bekräfta diagnosen Cushings syndrom. Det normala svaret på dexametason består av undertryckande av kortisolsekretion. Patienter med Cushings syndrom visar inte adekvat undertryckande av kortisolsekretion efter en enda låg dexametasondos administrerad vid sänggåendet, och dexametasonundertryckningstestet (DST) anses sedan vara positivt.2 högre doser av dexametason kan också ges under 48 timmar för att skilja en ACTH-utsöndrande hypofystumör från andra potentiella orsaker till Cushings syndrom.,

studier av humörstörningar

för att tala om depression bör minst två kliniska symptom hittas: lågt humör och anhedonia eller förlust av intresse för normalt behagliga aktiviteter.,3 de nuvarande psykiatriska klassificeringarna delar depression i två stora grupper: allvarlig depression, som omfattar allvarliga fördjupningar som varar i minst två veckor, har ett större biologiskt substrat och försämrar ämnets övergripande funktion; och dystymi, som omfattar milda fördjupningar som varar i minst två år, har ett större neurotiskt substrat och försämrar ämnets övergripande funktion i mindre utsträckning. Studier av depression och aktivitet hos HPA-axeln började i slutet av 60-talet när en grupp forskare som leds av Carroll et al.,4-6 rapporterade ökningar av kortisolsekretionen refraktär mot dexametasonundertryck i 1-mg DST hos patienter med svår depression. Detta hade tidigare setts hos patienter med Cushings syndrom (Tabell 1). Baserat på dessa studier drogs slutsatsen att 1-mg DST hade 67% känslighet och 96% specificitet för att identifiera patienter med depressiva symtom av melankolisk typ.4-8 melankolisk depression anses vara en mycket ärftlig subtyp av stor depression med ett signifikant biologiskt substrat, därav namnet på endogen eller melankolisk depression., Känsligheten hos DST hos patienter med stor depression uppskattades emellertid till endast 44%, även om det visade sig öka med närvaro av psykotiska symtom (67-78%) och symtom på blandad mani. Med andra ord ökade känsligheten när det fanns fler variabler av ett endogent eller biologiskt substrat.4-8 detta fynd gjordes hos både barn och vuxna oavsett kön. En av de praktiska tillämpningar av DST i affektiva störningar såsom depression var som en prediktor för svar på läkemedelsbehandling., Patienter med ett positivt suppressionstest (de som inte visade någon dämpning i DST med 1 mg) sågs ha mindre nytta av placebobehandling och mer av läkemedelsbehandling jämfört med patienter med ett negativt test. Det diagnostiska värdet av 1-mg DST kan inte säkerställas hos patienter med allvarliga depressionskriterier eftersom det bara har 44% känslighet och eftersom allvarlig depression är ett heterogent tillstånd som omfattar flera typer av depression, inklusive psykotisk, endogen, postpartum och anankastisk depression, bland annat., Det kan dock vara av värde som en prognostisk markör eftersom patienter med en positiv 1-mg DST har ett bättre svar på läkemedelsbehandling än de med en negativ DST. På 90-talet, i samförstånd med de registrerade uppgifterna, Young et al.9-11 visade hyperaktivitet hos hypotalamus CRH-frisättande hormon med en flattning av ACTH-svar hos depressiva patienter (Tabell 1).

i atypisk depression, i motsats till basal hyperkortisolism ses i melankolisk depression, patienter har en lägre basal nivå och en högre andel av normala nivåer. I 2002, Levitan et al.12 noterade lägre kortisolnivåer efter dexametason administrering i atypisk depression jämfört med andra typer av depression (melankolisk och psykotisk). I studier utförda av Asnis et al., i 1995,13,14 ökade kortisolnivåer sågs också i atypisk depression efter administrering av Desipramin 75 mg (en selektiv noradrenalinåterupptagshämmare), vilket tyder på mindre dysfunktion i det noradrenerga systemet.

resultaten hos patienter med dystymi visade en icke-suppressorhastighet som liknar normala individer, men signifikant lägre jämfört med depressiva patienter.15,16 emellertid en studie utförd av Brambilla et al. i 198917 fann inga skillnader mellan dystymi och depression.,

studier av neurotiska störningar

neuros definierades traditionellt som en grupp psykiska sjukdomar utan tecken på organisk lesion, bevarad verklighetstestning och en hög nivå av ångest. Enligt DSM-IV-TR omfattar neuros humör, ångest, somatomorf, dissociativ, faktiös och personlighetsstörningar, bland annat.3 oenighet finns i DST-studier i obsessiv-compulsive disorder (OCD), där antalet icke-suppressorer varierar kraftigt i de olika rapporterna (0-41%). Medan studier utförda i slutet av 80-talet av Insel et al., Cottraux et al. och Schlesser et al., rapporterade en icke-suppressorhastighet som liknar den som finns i melankolisk depression (högre än 25%),18-21 andra studier utförda under samma decennium av Lieberman et al., Monteiro et al., Vallejo et al. och Curtis et al. rapporterade markant lägre priser.21-25 Curtis et al., analyseras i 198225 sådana skillnader i ett prov av den 29 tvångsmässiga patienter och kommit till slutsatsen att DST avvikelser i dessa patienter var beroende av extra affektiv sjukdom, eftersom tre av de fem icke-dämpare (17%) uppfyllde DSM-III-R-kriterier för egentlig depression, och de hade alla poäng högre än 17 i Hamilton test för depression. Dessutom noterades en hög korrelation mellan dessa poäng och kortisolnivåer efter administrering av dexametason. Allt detta tyder på att depression förmedlar resultaten av DST.,

studier utförda på 80-talet på paniksyndrom av Curtis et al., Sheehan et al. Lieberman et al. och Goldstein et al. bland annat fann man en låg andel (cirka 15%) av icke-suppressorer i DST.25-34 En studie utförd av Sheehan et al. i 198326 på personer med panikångest fann endast tre onormala DST bland 20 patienter som diagnostiserats med panikattacker eller agorafobi, och de verkade också vara hänförliga till andra orsaker än panik eller agorafobi. En ytterligare studie utförd av Lieberman et al. under 198327 rapporterade en 7.,8% icke-undertryckande bland 51 patienter med panikattacker. Å andra sidan, Goldstein et al. i 198733 fann onormala DSTs i tre av 35 patienter med ångest (två med agorafobi och panikattacker och en med panikattacker utan agorafobi).

studier utförda av Grunhaus et al. och Ceulemans et al. i 1987 respektive 1985 detekterade priser som liknar de som hittades i fördjupningar.35,36 under alla omständigheter, vilket ceulemans et al påpekade., effekterna av stress på DST bör övervägas. På 90-talet, Coryell et al.29 fann ingen undertryckning i 47.,5% av 40 prekirurgiska patienter utan psykiatrisk historia. De höga icke-dämpningsfrekvenserna hos dessa patienter återspeglade förmodligen icke-specifik stress. Detta kan vara anledningen till att dessa författare fann ett samband mellan icke-undertryckande och förekomsten av fler ångestsymtom, större social och yrkessjukdom och ökad frekvens av comorbid depression.

studier av schizofreni

studier utförda på 90-talet hos patienter med schizofreni är motstridiga. Frånvaron av kortisolundertryck i DST har i stor utsträckning noterats, men dess etiologi är inte tydlig., Det kan vara relaterat till depression eller negativa symptom, som föreslagits av Ismail et al.37 Men Pivac et al. fann liknande icke-undertryckande hos schizofrena patienter med positiva (56%) och negativa (53%) symtom.38 ett förhållande mellan självmordsbeteende och en frånvaro av undertryckande, som föreslagits av Lewis et al., 39 hittades inte heller.

studier av kroniskt trötthetssyndrom

studier utförda av Gaab et al. i 2002 av patienter med kroniskt trötthetssyndrom fann normala kortisolnivåer, visar ökad och långvarig dexametasonundertryck.,40 denna ökning av negativ återkoppling av HPA-axeln kan vara en förklaring till förändringar i HPE-axelfunktionen som tidigare rapporterats hos dessa patienter.

studier med dexametasonundertryckstestet vid doser på 0, 5 mg och 0, 25 mg

vändpunkten som ledde till det nyligen återupplivade neuropsykiatriska intresset för dexametason var studierna på differentialdiagnos av posttraumatisk stressstörning (PTSD) och större depression, som visade överkänslighet hos HPA-axeln hos patienter med PTSD., Inledande studier visade att urinfri kortisol ökade i depression och minskade i PTSD; att plasmakortisolnivåer efter dexametason 1 mg ökade i depression och minskade i PTSD; att, som föreslagits av Rinne et al.41 år 2002 minskade ACTH-svaret på CRH under båda betingelserna; och, viktigast av allt, att antalet glukokortikoidreceptorer i lymfocyter minskade i depression och ökade i PTSD (Tabell 1). Detta visade överkänslighet hos HPA-axeln till låga doser av dexametason hos personer med PTSD., Den ökade glukokortikoidreceptordensiteten hos lymfocyter från patienter med PTSD som ses med cytosolisk radioligand-analys verkar föreslå en ökad känslighet för återkopplingsinhiberingssystem hos axeln vid hypofysen glukokortikoidreceptornivå.

det var då hypoteser att personer med PTSD kunde visa undertryckande i DST med doser lägre än 1 mg dexametason, och 0, 5 mg dexametason (hälften av den vanliga dosen) började användas., Vid denna dos fortsatte patienter med PTSD att visa suppression, ett svar som inte ursprungligen förväntades, medan depressiva patienter inte hade något suppressorsvar. Denna nya version av det klassiska testet ansågs skilja depression från PTSD. Skillnaden kan dock bero på tidigare historia. Således, efter en traumatisk händelse, utvecklar ämnen med posttraumatisk stress och de med stor depression men signifikant tidigare trauma större undertryckning. Depressiva patienter utan tidigare trauma har inget suppressor-svar. Men Lindley et al.,, i 2004, kunde inte visa de tidigare resultaten av minskad basalplasma och hypersuppression i posttraumatisk stress genom att mäta fri kortisol i saliv från krigsveteraner.42

baserat på dessa studier som visar betydelsen av en historia av trauma i uppkomsten av personlighetsstörningar och på grund av den signifikanta komorbiditeten mellan PTSD och borderline personlighetsstörning (BPD) började svaret på kortisol studeras hos dessa patienter. Således genomförde vissa forskare43 studier med DST hos patienter som diagnostiserats med BPD och comorbid diagnos av PTSD., Studier med 0.5-mg DST rapporterade en högre undertryckande frekvens hos DST hos patienter med BPD och comorbid diagnos av PTSD, men inte hos patienter med BPD men ingen PTSD. Dessa studier visade ett kortisolundertryckande svar på låga dexametasondoser, även om ett signifikant antal kontrollpersoner också hade höga undertryckande nivåer (70-80% vid en dos på 0, 5 mg).,

fortsatt med forskningslinjen för barndomstraumor rapporterades patienter med BPD att ha ökat ACTH och kortisolsvar mot stimulering med CRH-dexametason, medan om de utvecklade posttraumatisk stress, försvagades deras svar på ACTH41 (Tabell 1). En historia av barnmisshandel hade större inverkan på detta svar än en diagnos av BPD själv. En efterföljande studie rapporterade en minskning av denna hyperresponse av HPA-axeln hos kvinnor med BPD som hade lidit barnmissbruk genom användning av läkemedelsbehandling med fluvoxamin.,44

i samma linje försökte en grupp forskare öka DST: s specificitet genom att minska dexametasondosen till 0, 25 mg.45 de antog att den normala populationen inte skulle undertrycka plasmakortisol, dvs. deras plasmanivåer skulle inte överstiga 5mcg / dL. Genom att utesluta personer utan sjukdom skulle detektering av en suppressor hyperresponse hos personer med BPD underlättas.,

studien fann en signifikant högre dämpningshastighet hos patienter som diagnostiserats med BPD och med en historia av barndomstrauma jämfört med patienter med BPD men ingen historia av trauma och kontroller. Dexametasondosen som användes i denna studie var 0, 25 mg, i stället för den 0, 5 mg dos som användes i tidigare studier. Studien föreslog därför förekomsten av överkänslighet hos axelns återkopplingsinhiberingssystem vid hypofysen glukokortikoidreceptornivå., Syftet med alla dessa studier var att bekräfta den hämmande överkänsligheten av stressresponsmekanismer hos patienter med BPD genom att testa kortisolundertryckningssvaret med hjälp av en minsta stimulans med dexametason 0,25 mg.,45

vissa studier har funnit en hög förekomst av barndomsmissbruk i historien om patienter med ätstörningar och har relaterat det till en större svårighetsgrad av sjukdomen och till förekomsten av fler bulimiska symptom, vilket tyder på att förändringar i stressresponsmekanismer och i Hpa-axelfunktionen kan spela en viktig roll i patofysiologin hos dessa störningar. Preliminära resultat tyder på att i vissa subtyper av ätstörningar finns överkänslighet hos HPA-axeln med ökad känslighet för dexametason.,46-48 detta liknar vad som händer i PTSD och BPD, en studie av 25 kvinnliga patienter som diagnostiserats med ätstörningar fann på samma sätt att 12% av dessa patienter hade en historia av trauma, även om inget förhållande hittades med ätstörningsundertypen.De patienter som var mest impulsiva och med fler borderlinedrag hade ett betydligt högre antal tidigare traumatiska händelser. Ett signifikant samband hittades också mellan kortisolundertryck och en historia av trauma, så att patienter mer impulsiva och med fler gränsdrag hade signifikant lägre kortisolnivåer efter 0.,25 mg dexametason.

det finns dock författare som inte håller med om förekomsten av denna hPa-överkänslighet i BPDs. Dessa studier tyder på att vikten av en historia av trauma på hPa-axeldysfunktion beror på comorbid PTSD. Det finns emellertid inga bevis för att dessa förändringar uppträder hos patienter med BPD.

överkänslighet hos HPA-axeln har också visats med hjälp av ett kombinerat Dexametason-och CRH-test. En högre dämpningshastighet sågs hos patienter som diagnostiserades med BPD som hade en historia av barndomsmissbrukstrauma jämfört med dem som inte hade någon sådan historia.,43,45,49,50

i neuroimaging-studier har överkänslighet hos HPA-axeln relaterats till hypofysvolymen.45 i magnetic resonance imaging studies visade patienter med BPD och ett högre antal självmordsförsök en minskad volym.51, 52 en minskad hypofysvolym har också setts hos patienter med BPD och en signifikant historia av trauma.52

förhållande till dimensionella egenskaper

studier i friska populationer utförda av McCleery et al. under 2001 och Zobel et al., år 2004 fann att personer med låg neuroticism visade ett signifikant större kortisolsvar på CRH – dexametasontestet (hög reaktivitet) jämfört med personer med hög neuroticism.53,54

andra författare, såsom Rosenblitt et al. i 2001,55 genomfört liknande studier i universitetsstudenter med hjälp av Zuckerman sensation söker skala och mäta testosteron och kortisol. Som förväntat hade män högre skala än kvinnor. Resultat stöder förekomsten av ett signifikant omvänt förhållande mellan kortisol och sensation som söker hos män, men inte hos kvinnor., Denna skillnad upprätthålls även efter justering för testosteronnivåer och ålder.

en ytterligare studie av Schweitzer et al., som genomfördes i 2001,56 används SOMMARTID och den reviderade versionen av Millon Kliniska Multiaxiell Inventering (MCMI-II) att analysera patienter som fått diagnosen egentlig depression med en kliniskt relevant personlighetsstörning, och fann att dämpare hade signifikant högre poäng jämfört med icke-dämpare i sex av de 13 MCMI-II skalor: borderline, passiv-aggressiv, schizoid, schizotypal, undvikande, och självdestruktiv.,

slutsats

studie av kortisolsvar kan vara till hjälp för att identifiera eller förutsäga prognosen för vissa psykiatriska störningar.

Depression har traditionellt varit den mest studerade sjukdomen inom detta område och är associerad med basal hyperkortisolism som liknar den som ses i vissa endokrina störningar som Cushings syndrom.2 patienter med allvarlig depression har visat frånvaro av kortisoluppression efter DST med en låg dos av 1 mg dexametason., Känsligheten hos DST för att diagnostisera större depression var större ju högre antalet melankoliska, endogena och psykotiska symptom. Studier som genomfördes på detta område drog slutsatsen att DST kunde ha prognostiskt värde, eftersom patienter med positiv DST hade ett mer gynnsamt svar på läkemedelsbehandling jämfört med psykoterapi och placebo.,5-7 emellertid har en viss försämring i detta test setts i många psykiatriska sjukdomar såsom anorexia nervosa, OCT, degenerativ demens, maniska störningar, och schizofreni, vilket ger disharmoniska data om inblandning av kortisol i deras patofysiologiska mekanismer. Intresse för förhållandet mellan basal hyperkortisolism och stress återupplivades när skillnader hittades mellan stor depression och posttraumatisk stressstörning., Dessa studier visade att urinfri kortisol ökade i depression och minskade i PTSD, och att serumkortisolnivåerna efter 1-mg DST ökade i depression och minskade i PTSD. ACTH-svaret på CRH minskade under båda tillstånden, och antalet glukokortikoidreceptorer i lymfocyter minskade i depression och ökade i PTSD trots basal hyperkortisolism.

de senaste studierna tyder på att glukokortikoidreceptorer är ansvariga för sensibilisering av återkopplingsinhibering av HPA-axeln.,

i sjukdomar där det finns ett samband med traumahistoria har ett överdrivet kortisolsvar mot minsta dexametasonstimuli setts som en ökad undertryckning som svar på 0, 25 mg DST. Hos patienter med borderline personlighetsstörning, i vilken vikten av deras trauma historia är ansvarig för tillståndet enligt olika författare, signifikant lägre plasmakortisolnivåer ses jämfört med friska försökspersoner eller andra patienter., Som förekommer i depression, där 1-mg DST har prognostiskt värde, i detta fall på grund av brist på kortisolundertryck, verkar det som suppressor svar på låga doser av 0,25 mg i DST kan också ha prognostiskt värde i BPD, eftersom hög undertryckande kan korreleras till större affektiv instabilitet, impulsivitet och klinisk svårighetsgrad. Detta kan återspegla fattigare social, familjär och yrkesmässig funktion och kan bli kliniskt manifesterad som ett ökat antal självmordsförsök.,57,58

slutligen fann DST-studier i förhållande till personlighetsdrag att personlighetsdimensioner relaterade till impulsivitet och brist på känslomässig kontroll tycktes vara relaterade till ett överkänsligt kortisolsvar mot undertryckande, även om förhållandet till neuroticism inte var helt klart.,53,54 denna dimension av neuroticism kan ha två olika och eventuellt motsatta komponenter med avseende på deras förhållande till HPA-axeln: en panikhämningskomponent (förmodligen relaterad till hyperkortisolism) och en känslomässig labilitetskomponent (förmodligen relaterad till hypocortisolism och överdriven undertryckning i DST).55

intressekonflikter

författarna säger att de inte har några intressekonflikter.