ABCs av BCG: äldsta godkända immunterapi får ny förklaring

för personer med tidig blåscancer har en immunterapi som kallas BCG varit standardbehandling i mer än 30 år. Det godkändes av FDA 1990-det var faktiskt den första cancer immunterapi som ska godkännas-men forskare förstår fortfarande inte helt varför behandlingen fungerar.,

En ny studie publicerad 17 juli i tidskriften Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) av forskare vid Memorial Sloan Kettering klargör BCG: s verkningsmekanism. I processen vrider den några långvariga dogmer.

”BCG-behandling är utan tvekan en av de mest framgångsrika immunterapi mot cancer, säger läkaren-vetenskapsmannen Michael Glickman, Chef för det nybildade Centrum för Experimentell Immuno-Onkologi (EIO) på MSK. ”Men vi måste förstå hur det fungerar om vi ska göra det mesta av detta och andra former av immunterapi.,”

BCG (som står för bacille Calmette-Guérin) är en försvagad stam av bakterien Mycobacterium bovis, som ursprungligen utvecklades som ett vaccin mot tuberkulos. Det injiceras direkt i blåsväggen hos patienter med blåscancer som inte involverar blåsmusklerna. Bakterierna infekterar några av cancercellerna, och personens immunförsvar stimuleras att hitta och döda både infekterade och oinfekterade cancerceller.,

standardförklaringen för hur BCG fungerar är att immunsystemet lär sig att känna igen särskiljande bitar av protein, kallade antigener, som finns på bakterien. Detta liknar hur välbekanta vacciner mot infektionssjukdomar fungerar. Men MSK-forskarna fann att immunceller som känner igen BCG-antigener inte är ansvariga för terapins effekt mot cancer. Snarare är det immunceller som känner igen antigener på tumörceller som gör skillnaden.

forskarna gjorde sina upptäckter hos möss med blåscancer., De visade att administrering av BCG till mössen resulterade i ökat antal immunceller som kallas T-celler i tumören. Immunitet mot denna cancer kan överföras från en mus till en annan genom att överföra dessa T — celler-men bara om den första musen hade cancer. T-celler från möss utan cancer som fick BCG-behandling gav ingen cancer immunitet mot den andra musen. Detta resultat visar att immunsystemet svarar på antigener som är specifika för tumörer, snarare än antigener som är specifika för BCG.

det gamla är nytt igen

Bakterieterapier för cancer är inte nya., De går tillbaka mer än hundra år till William Coley, vars eponymously namngav ”toxiner” var några av de första cancerimmunterapeuterna som någonsin utvecklats. Dr. Coley var kirurg på Memorial Hospital (då kallad New York Cancer Hospital) som märkte att personer med cancer som fick svåra infektioner ibland såg deras cancer regress. Han började administrera ett vaccin av värmedödade bakterier till patienter i hopp om att spurra sina immunsystem för att attackera cancer. Dr., Coley hade viss framgång med sitt tillvägagångssätt, men resultaten visade sig vara oförutsägbara och svåra att replikera, så hans toxiner bleknade så småningom från användning.

dessa resultat ger BCG i den moderna världen av immunologi.

inspirerad av Dr.Coleys arbete fortsatte forskare vid MSK att undersöka immunbaserade behandlingar för cancer. Denna fortsatta forskningsinsats ledde så småningom till utvecklingen av moderna former av immunterapi, inklusive immunkontrollpointhämmare., Dessa läkemedel ”ta bromsarna av” T-celler och låta dem hitta och bekämpa cancerceller som visar unika neoantigens (de som produceras som cancer dela och mutera).

”Vi visar att BCG är liknande till checkpoint-hämmare i att det fungerar genom att framkalla ett immunsvar mot cancer neoantigens, säger Gil Redelman-Sidi, en läkare-forskare som samarbetar med Dr Glickman och är co-motsvarande författare på PNAS papper. ”Dessa resultat ger BCG i den moderna världen av immunologi.”

det finns också några unika aspekter av BCG: s mekanism., Till skillnad från checkpoint-hämmare, som verkar förlita sig på en typ av T-cell som kallas CD8-celler, förlitar BCG på CD4-celler för att eliminera tumören. CD4-cellerna producerar en molekyl som kallas interferon gamma, som binder till en receptor på tumörceller och dödar dem. Det är inte riktigt förstått hur detta dödande händer, men doktoranden Anthony Antonelli, tidningens första författare, arbetar med detta problem nu.

BCG-behandling fungerar inte för alla, trots dess tillförlitliga framgångar. Dr., Glickman tror att denna nya förståelse av BCG: s mekanism kan hjälpa forskare att utveckla biomarkörer som kan indikera vem som sannolikt kommer att dra nytta av behandlingen. ”Så, till exempel, om du har CD4 T-celler eller interferon gamma i din urin eller blod, som kan identifiera dig som någon som är avsedd att svara på BCG,” säger han.

att utvidga dessa musfynd till människor kommer att vara ett av huvudmålen för Centret för experimentell Immuno-onkologi. Som en del av denna insats kommer EIO-centret att skapa en cellbank av immunceller framställda från mänskliga tumörer., ”MSK har många mänskliga tumörprover, men det vi inte har är en samling immunceller från tumörer som behandlas med olika terapier”, säger Dr.Glickman. ”Denna bank kommer att vara en värdefull tillgång för forskare som vill utöka sina laboratorieresultat till personer med cancer.”