Streszczenie
wrodzona niewrażliwość na ból (CIP) jest rzadką autosomalną recesywną chorobą genetyczną spowodowaną mutacjami w genie SCN9A. Zgłaszamy pacjenta z cechami klinicznymi zgodnymi z CIP, u którego wykryliśmy nową homozygotyczną mutację G2755T w eksonie 15 tego genu. Rutynowe badania elektrofizjologiczne są zwykle normalne u pacjentów z CIP., U naszego pacjenta badania te były nieprawidłowe i mogły reprezentować konsekwencje wtórnych powikłań choroby szyjnego i lędźwiowo-krzyżowego kręgosłupa oraz związanych z tym ciężkich stawów Charcota.
1. Wprowadzenie
autosomalna recesywna wrodzona niewrażliwość na ból (CIP) jest rzadką chorobą, dotykającą bardzo niewielu osób, ale o światowej dystrybucji. CIP charakteryzuje się klinicznie zdolnością odczuwania danego bodźca, ale także niezdolnością do postrzegania bólu., Jest to w przeciwieństwie do wrodzonej „obojętności” na ból, który oznacza brak troski o bolesny bodziec, który jest odbierany przez normalne szlaki sensoryczne i może być związany z zaburzeniami ośrodkowego układu nerwowego, takimi jak schizofrenia lub zaburzenia rozwoju wszechobecnego .
CIP jest genetycznie i klinicznie niejednorodny spowodowany mutacjami w kilku różnych genach. Na przykład mutacje genu neurotroficznego receptora kinazy tyrozynowej typu 1 (NTRK1) i czynnika wzrostu nerwu-β (NGFB) powodują CIP z fenotypem anhidrozy ., W przeciwieństwie do tego, homozygotyczna utrata mutacji funkcyjnych w genie podjednostki Alfa typu IX (SCN9A) z regulacją napięcia kanału sodowego prowadzi do powstania CIP z fenotypem anosmii . Chociaż warunek ten jest rzadki, genotyp fenotyp badania takich pacjentów są ważne.
przedstawiamy wyniki naszej analizy pacjenta, którego spotkaliśmy w naszej klinice neurologicznej z przeszłością niewrażliwości na ból.
2. Opis przypadku
Ta 58-letnia kobieta od dzieciństwa wykazywała długą historię niewrażliwości na ból i nasilone drętwienie nóg przez kilka lat., Jako dziecko przypomniała sobie, że na stopach pojawiły się cięcia, których nie mogła czuć. Potrafiła odróżnić temperaturę gorącą od zimnej, chociaż nie było niewygodnych odczuć związanych ze skrajnościami obu z nich. Od 15 roku życia zaczęła rozwijać częste złamania obejmujące wiele kości, które były również bezbolesne. Ponadto ma dwoje dzieci i nie cierpiała bólu podczas porodu. Miała też anosmię. W ciągu dziesięciu lat przed oceną zaczęła rozwijać się utrata czucia w nogach., Wcześniej zdiagnozowano u niej chorobę kręgosłupa szyjnego i lędźwiowego i poddano jej chirurgiczne leczenie obu tych regionów kręgosłupa. Jest pochodzenia Kaukaskiego i jest wynikiem małżeństwa bezjęzykowego. Ma zdrowego brata i dwoje zdrowych dzieci. Nic nie wskazuje na to, że jej rodzice lub jakikolwiek inny krewny byli dotknięci objawami sugerującymi CIP sugerującymi autosomalną recesywną formę dziedziczenia. Pozostała część ogólnego wywiadu lekarskiego była istotna z powodu braku cukrzycy, raka lub choroby reumatologicznej., Badanie neurologiczne wykazało normalny stan psychiczny i badanie nerwu czaszkowego z wyjątkiem anosmii. Była rozlana arefleksją z elastycznymi odpowiedziami podeszwowymi. Miała liczne deformacje stawów obejmujące zarówno kostki, łokcie ,jak i kolana (stawy Charcota), które ograniczały testowanie siły. Kiedy mogła zapewnić dobry wysiłek, miała dobrą siłę. Miała zmniejszone czucie do ukłucia Szpilki, propriocepcji i wibracji dystalnych w stopach. Nie była w stanie wykonać Skoku w tandemie i miała pozytywny wynik testu Romberga.,
wykonano elektromiogram (EMG); parametry przewodzenia nerwu motorycznego były prawidłowe w prawym nerwie piszczelowym, ale wykazały znacznie zmniejszoną amplitudę odpowiedzi w prawym nerwie strzałkowym rejestrując mięsień prostownik cyfrowy brevis (był to bardzo zanik). Żadna wywołana odpowiedź nie może być wywołana stymulacją nerwu strzałkowego w głowie strzałkowej. Nie uzyskano wywołanych potencjałów działania nerwów czuciowych w prawym nerwie łokciowym, strzałkowym i powierzchownym., Elektromiogram igłowy nie wykazał nieprawidłowej spontanicznej aktywności w żadnym z pobranych mięśni oraz obecności jednostek polifazowych o wysokiej amplitudzie w dystalnych mięśniach prawego ramienia i nóg związanych z łagodnie zmniejszonym wzorem interferencji z maksymalnym wysiłkiem. Ogólnie badanie interpretowano jako wykazujące przewlekłe zmiany neurogenne z nałożoną neuropatią uwięzienia prawego nerwu łokciowego. Inne nieprawidłowości obserwowane w przewodnictwie nerwowym interpretowano jako częściowo wtórne do stawów Charcota i czynników technicznych, takich jak zwiększenie tkanki podskórnej.
3., Analiza genetyczna
zgodnie z zatwierdzonymi przez IRB zasadami i procedurami uzyskano próbkę krwi i wyodrębniono DNA. Całe sekwencjonowanie exome zostało wykonane przez komercyjną firmę sekwencjonującą. Przechwytywanie Exome zostało wykonane przez HiSeq2000 przy użyciu protokołu sparowanego (2 × 100), przetwarzania surowych danych Illumina i Agilent SureSelect exome kit do wzbogacania exome. Sekwencje zostały wyrównane do ludzkiego genomu odniesienia (UCSC wersja hg 19). Analiza zmienności poziomu nukleotydów danych sekwencji egzomu została przeprowadzona przy użyciu platformy DNA nexus (https://dnanexus.com/)., W 2014 roku Ensembl Variant effect predictor (Ensembl release 75, February 2014) został zastąpiony przez Ensembl Variant effect Predictor (http://useast.ensembl.org/info/docs/tools/vep/index.html) . Ponieważ CIP jest rzadkim zaburzeniem, częstość występowania alleli mniejszych wynosiła mniej niż 1%. Wyniki te zostały następnie przefiltrowane dla homozygotycznych, niesynonimicznych wariantów z szkodliwym, możliwym uszkodzeniem i nieznanym efektem za pomocą analizy przesiewowej i Polifenowej. To zawęziło listę wariantów do 584.
te polimorfizmy pojedynczych nukleotydów (SNP) z udziałem genów, o których wiadomo, że powodują niewrażliwość na ból, zostały następnie przeanalizowane., Potencjalnie znaczący wariant został zidentyfikowany na chromosomie 2 w pozycji 167133579, homozygotyczny Wariant A/A (Rysunek 1 (a)). Ta homozygotyczna mutacja c. G2755T w eksonie 15 genu SCN9A powoduje mutację stop, powodując przedwczesne obcięcie białka P. E919X. ten SNP został potwierdzony przez amplifikację i sekwencjonowanie Sangera (ryc. 1(b)).,
(a)
(b)
(a)
(b)
obraz przedstawiający wariant homozygotyczny na chromosomie 2. a) obraz identyfikujący homozygotyczną mutację A / A na chromosomie 2 w pozycji 167133579 przy użyciu platformy DNA nexus. B) obraz przedstawiający homozygotyczną mutację c. G2755T w eksonie 15 genu SCN9A po amplifikacji i sekwencjonowaniu Sangera.
4., Dyskusja
Gen SCN9A jest wyrażany we wszystkich neuronach czuciowych i jest kluczową cząsteczką w przetwarzaniu bólu obwodowego. Gen ten koduje kanał sodowy z bramką napięciową (NAV 1.7), który odgrywa znaczącą rolę w sygnalizacji nocyceptywnej i odnotowano zarówno wzmocnienie, jak i utratę mutacji funkcji. Co ciekawe, w zależności od specyficznej mutacji, istnieje wyraźna różnorodność powstającego fenotypu. Na przykład, zysk mutacje funkcyjne powoduje dziedziczone erytromelalgia i napadowe skrajne ból zaburzenia, które następują autosomalny dominujący wzór dziedziczenia ., Ostatnio pojawiły się doniesienia o mutacjach powodujących napady padaczkowe lub małą neuropatię włóknistą .
badania u osób z CIP z siedmiu różnych populacji wykazały homozygotyczne mutacje w genie SCN9A . Utrata mutacji funkcyjnych w genie SCN9A powoduje obcięcie kodowanego białka kanału sodowego Nav 1.7, co skutkuje autosomalną recesywną wrodzoną niewrażliwością na ból związaną z kanałopatią. Dotychczas zgłoszono dwadzieścia siedem różnych mutacji genu SCN9A u pacjentów z CIP (Tabela 1)., Biorąc pod uwagę przewidywane konsekwencje nowej zmiany w genie SCN9A u naszego pacjenta, prawdopodobnie jest to mutacja produkująca chorobę i przynosi całkowitą liczbę mutacji do dwudziestu ośmiu.,
chociaż główną konsekwencją homozygotycznej mutacji SCN9A jest brak odczuwania bólu, istnieją związane z tym stany, w tym anosmia, samookaleczenie powodujące uszkodzenia jamy ustnej i palców, wielokrotne urazy spowodowane powtarzającym się urazem, urazy związane z oparzeniami, powikłania ortopedyczne, które obejmują deformacje kości spowodowane nieleczonymi złamaniami, zapalenie kości i neuropatyczne stawy w późniejszym życiu ., Chociaż stawy Charcota są powszechnie zgłaszane u pacjentów z CIP, kościsty udział kręgosłupa, jak widać u naszego pacjenta jest rzadki; jednak anosmia i stawy Charcota odnotowane u naszego pacjenta są chorobami współistniejącymi, które były wcześniej zgłaszane związane z CIP .
rutynowe badania EMG u pacjentów z CIP są zwykle normalne. U naszego pacjenta jest prawdopodobne, że nieprawidłowości wykryte zarówno w badaniach przewodnictwa nerwowego, jak i badaniu igłowym są wtórne do choroby szyjki macicy i lędźwiowo-krzyżowej kręgosłupa, deformacji stawów i zaniku mięśni związanych ze stawami Charcota., Badanie to nie wyklucza jednak neuropatii czuciowo-ruchowej obwodowej. Możliwe jest, że pacjent ma związaną neuropatię dużych włókien, która może być związana z mutacją G2755T lub alternatywnie do innej niezwiązanej etiologii. Możliwy związek między mutacjami w SCN9A a dużą neuropatią włókien może być potwierdzony analizą genotypu/fenotypu u kolejnych pacjentów z CIP.
badanie naszego pacjenta rozszerza spektrum mutacji, które zostały zgłoszone, aby spowodować to zaburzenie., Ponadto nasza analiza pokazuje moc sekwencjonowania nowej generacji, które może umożliwić genetyczne potwierdzenie podejrzenia diagnozy rzadkiego zaburzenia.
konflikt interesów
autorzy oświadczają, że nie ma konfliktu interesów w odniesieniu do publikacji niniejszego artykułu.