Sekretne życie społeczne wirusów

genetyk Rotem Sorek widział, że jego bakterie są chore — jak na razie tak dobrze. Celowo zainfekował ich wirusem, aby sprawdzić, czy każdy chory mikrob walczył sam, czy komunikował się z sojusznikami w celu walki z atakiem.,

ale kiedy on i jego zespół z Instytutu Naukowego Weizmanna w Rehovot w Izraelu, przyjrzeli się zawartości kolb, zobaczyli coś zupełnie nieoczekiwanego: bakterie milczały, a to wirusy gadały, przekazując sobie notatki w języku molekularnym, który tylko oni mogli zrozumieć. Wspólnie decydowali, kiedy ukryć się w celi gospodarza, a kiedy replikować i wybuchać, w poszukiwaniu nowych ofiar.

było to przypadkowe odkrycie, które zasadniczo zmieniłoby zrozumienie przez naukowców zachowania wirusów.,

wirusy, które infekują bakterie — kolczaste lizaki-podobne stworzenia znane jako bakteriofagi (lub fagi) — mają mechanizmy nadzoru, które dostarczają im informacji o tym, czy mają pozostać w uśpieniu, czy atakować, w zależności od dostępności świeżych ofiar. Ale naukowcy długo myśleli, że te procesy są pasywne; fagi wydawały się po prostu siedzieć i słuchać, czekając na bakteryjne sygnały o niebezpieczeństwie, aby osiągnąć gorączkę przed podjęciem działań.

Sorek i jego koledzy stwierdzili, że fagi aktywnie dyskutują o swoich wyborach., Zdali sobie sprawę, że gdy FAG infekuje komórkę, uwalnia maleńkie białko-peptyd o długości zaledwie sześciu aminokwasów-który służy jako wiadomość dla swoich braci: „wziąłem ofiarę”. Gdy fagi infekują więcej komórek, wiadomość staje się głośniejsza, sygnalizując, że niezakażonych gospodarzy jest coraz mniej. Następnie fagi zatrzymują lizę — proces replikacji i wydostawania się z żywicieli – zamiast tego pozostają ukryte w powolnym stanie zwanym lizogeny1.

wirusy, jak się okazuje, nie zależały od sygnałów bakteryjnych do podejmowania decyzji. Kontrolowali własne przeznaczenie., „To odkrycie było wielką, ważną, rewolucyjną koncepcją w wirusologii”, mówi Wei Cheng, mikrobiolog strukturalny na Uniwersytecie Sichuan w Chengdu w Chinach.

Sorek nazwał ten wirusowy peptyd „arbitrium”, od łacińskiego słowa oznaczającego decyzję. Wydawało się, że działa podobnie do systemu komunikacji używanego przez bakterie – quorum sensing – do dzielenia się informacjami o gęstości komórek i odpowiednio dostosowywać populację. Jednak po raz pierwszy ktoś zademonstrował tego rodzaju wiadomości molekularne u wirusów., I pasowało to do pojawiającego się obrazu wirusów jako znacznie bardziej wyrafinowanych czynników społecznych, niż naukowcy dali im kredyt.

wirusolodzy od dawna badali swoich pacjentów w izolacji, celując w komórki z tylko jedną cząsteczką wirusa. Ale staje się coraz bardziej jasne, że wiele wirusów współpracuje, łącząc siły, aby zainfekować gospodarzy i zniszczyć przeciwwirusowe mechanizmy obronne.

implikacja jest taka, że naukowcy mogli źle prowadzić swoje eksperymenty., „Wstrząsnęło jednym z filarów wirusologii” – mówi Sam Díaz-Muñoz, biolog ewolucyjny z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Davis.

Nauka języka stojącego za tymi interakcjami wirusowymi może wpłynąć na projektowanie nowych metod leczenia raka i paskudnych nadkażeń. Społeczne upodobania wirusów pomagają nawet wyjaśnić, w jaki sposób unikają bakteryjnego układu odpornościowego znanego jako CRISPR. „Koncepcyjnie, to naprawdę potężne”, mówi Díaz-Muñoz.,

Badania społeczne

naukowcy po raz pierwszy szpiegowali wirusy mieszające się w latach 40., kiedy oddzielne eksperymenty biofizyka Maxa Delbrücka i bakteriologa Alfreda Hershey ' a wykazały, że dwie cząsteczki wirusa mogą jednocześnie atakować tę samą komórkę i wymieniać geny. Ale według Dale ' a Kaisera, genetyka molekularna na Uniwersytecie Stanforda w Kalifornii i protegowanego Delbrücka, te wczesne obserwacje były tylko naprawdę interesujące dla naukowców jako metoda eksperymentalna — pozwoliły badaczom stworzyć krzyżówkę między dwoma szczepami wirusa. Brak znaczenia dla podstawowej biologii.,

dopiero w 1999 roku ktoś zwrócił uwagę na to, co udało się osiągnąć dla samych wirusów. W tym samym roku biolodzy ewolucyjni Paul Turner, obecnie na Uniwersytecie Yale 'a w New Haven w Connecticut, i Lin Chao, obecnie na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Diego, pokazali, że phages grają własną wersję gry strategicznej the prisoner' s dilemma, współpracując w pewnych okolicznościach i działając we własnym interesie w innych osobach2.,

inne przykłady korzystne wirusowe interakcje następnie, w tym te, które zaangażowane patogeny odpowiedzialne za choroby, takie jak zapalenie wątroby, polio, odra i grypa. Często miały miejsce między różnymi szczepami wirusa, które miały wspólny interes w zwiększaniu własnych szans reprodukcyjnych., Ale molekularna podstawa tych cech współpracy — metoda komunikacji-w dużej mierze pozostała nieuchwytna. I jak podkreśla Rafael Sanjuán, genetyk ewolucyjny z Uniwersytetu w Walencji w Hiszpanii: „” jak ” jest tutaj naprawdę ważne.”

dlatego odkrycie arbitrium było tak dużym krokiem naprzód w tej dziedzinie.,

niemal natychmiast po tym, jak Sorek po raz pierwszy opisał to zjawisko, w 2017 r.cztery niezależne grupy — w tym Cheng i jedna kierowana przez biologa strukturalnego Alberto Marinę z Instytutu biomedycznego w Walencji w Hiszpanii — rozpoczęły prace nad ujawnieniem molekularnej podstawy, dzięki której peptydy arbitrium są wytwarzane, wyczuwane i działające przez fagi.

te szczegóły techniczne, zgłoszone w pięciu papers3–7 w ciągu ostatnich dziewięciu miesięcy, pomogły dokładnie wyjaśnić, w jaki sposób krótkie peptydy Sorek odkrył wpływ na podejmowanie decyzji wirusowych., Dla Mariny jest to jednak dopiero początek historii: podejrzewa, że system komunikacji prawdopodobnie spełnia wiele innych funkcji.

podejrzenie Mariny opiera się na znalezieniu w jednym z tych papierów6. Pracując z José Penadésem, mikrobiologiem z Uniwersytetu w Glasgow w Wielkiej Brytanii, Marina wykazała, że receptor arbitrium w fagach może łączyć się nie tylko z genami bakterii, które pomagają wirusowi rozmnażać się, ale także z innymi, niepowiązanymi odcinkami DNA. Oznacza to, że jego aktywność może nie ograniczać się do decyzji wirusa „stay-or-go”., Naukowcy badają teraz, czy język peptydowy fagów zmienia również aktywność kluczowych genów w ofierze. „Jeśli to prawda”, mówi Marina, ” to sprawiłoby, że obraz byłby znacznie większy i bardziej ekscytujący.”

Jego zespół znalazł obecnie co najmniej 15 różnych rodzajów fagów, z których wszystkie mogą zainfekować drobnoustroje glebowe i używać pewnego rodzaju krótkiego peptydu do komunikacji8. W szczególności, mówi Sorek, „każdy Faget zdaje się mówić w innym języku i rozumie tylko swój własny”., Wirusowe chit-chat wydaje się więc ewoluować, aby umożliwić komunikację tylko między bliskimi krewnymi.

fagi mogą mówić tylko do swojego gatunku, ale mogą też słuchać innych języków. Biolog molekularna Bonnie Bassler i jej absolwent Justin Silpe odkryli, że wirusy mogą wykorzystywać wykrywające kworum substancje chemiczne uwalniane przez bakterie, aby określić, kiedy najlepiej zacząć się namnażać i mordować.9 „Fagi podsłuchują i porywają informacje o gospodarzu do własnych celów — w tym przypadku, aby zabić gospodarza”, wyjaśnia Bassler.,

Ten węch molekularny występuje naturalnie w fagach, które zarażają bakterię odpowiedzialną za cholerę, Vibrio cholerae. Ale w swoim laboratorium na Uniwersytecie Princeton w New Jersey, Bassler i Silpe opracowali „szpiegowskie” fagi, które mogą wyczuwać sygnały unikalne dla innych drobnoustrojów, w tym Escherichia coli i Salmonella typhimurium, i zniszczyć je. Wirusy w efekcie stały się programowalnymi zabójcami, które mogły zostać stworzone, aby zabić każdą bakterię-na życzenie i na żądanie.

dla większego dobra

jakaś kooperacja wirusowa zdaje się zbliżać do altruizmu., Dwie niezależne grupy poinformowały w zeszłym roku,że niektóre fagi działają bezinteresownie, aby przezwyciężyć wirusowe środki zaradcze bakterii Pseudomonas10, 11.

zespoły-jeden prowadzony przez Fage biolog Joe Bondy-Denomy na Uniwersytecie Kalifornijskim, San Francisco, drugi przez CRISPR ekspert Edze Westra i wirusolog Stineke van Houte na Uniwersytecie Exeter, Wielka Brytania-oglądane jako wirusy bombardowane bakterie z wyspecjalizowanych białek mających na celu rozbicie komórek CRISPR oparte na odporności. Pierwsza fala wirusów zaatakowała komórki, zabijając się, ale także osłabiając bakterie., Początkowe bombardowanie utorowało innym drogę do pokonania wroga mikrobiologicznego. „Te fagi musiały tam być i umrzeć, i produkować anti-CRISPR, zanim inny FAG mógł przyjść i odnieść sukces”, mówi Bondy-Denomy.

w dalszej pracy Westra i jego postdoc Anne Chevallereau zademonstrowali, w jaki sposób fagi pozbawione tych białek anty-CRISPR mogą wykorzystywać oferty kooperacyjne innych, które do12. Do Westry, który pokazuje potencjalnie dalekosiężne konsekwencje zachowań altruistycznych wśród wirusów. „Istnieje wiele właściwości wschodzących na poziomie populacji,” mówi., „Bardzo ważne jest, aby pamiętać o ekologii tych fagów.”

te przykłady komunikacji i współpracy w fagach są prawdopodobnie tylko czubkiem społecznej włóczni, mówi Lanying Zeng, biofizyk z Texas A&M University ' s Center for Phage Technology in College Station. „To cały niezbadany obszar.”To samo dotyczy wirusów, które infekują inne typy komórek-w tym komórki zwierzęce i ludzkie – które wykorzystują pewne społeczne sztuczki.,

weź wirus pęcherzykowego zapalenia jamy ustnej (VSV), który głównie infekuje zwierzęta gospodarskie, ale może powodować chorobę grypopodobną u ludzi, zbyt. Cząsteczki tego wirusowego patogenu tłumią odporność gospodarza kosztem osobistym, ale przynosząc korzyści grupie, jak udowodnili Sanjuán i jego współpracownicy 13. Nikt jeszcze nie jest pewien, jak to się dzieje, ale praca podkreśla, jak ważny może być altruizm dla sukcesu VSV. To może pomóc naukowcom pokonać wirusa u zwierząt gospodarskich i zoptymalizować go do stosowania w szczepionkach i środkach terapeutycznych.,

inne przypadki działań zbiorowych są powszechne wśród wirusów chorobotwórczych. Na przykład w przypadku poliowirusa wiele różnych genetycznie szczepów wirusowych może gromadzić się w celu wymiany produktów genowych i zwiększenia ich potencjału zabijania komórek ludzkich 14. A dwa szczepy grypy-jeden, który wyróżnia się przy wejściu do komórki, drugi przy wyjściu z komórki-rosną lepiej, gdy są utrzymywane razem w hodowli komórkowej, niż gdy są trzymane osobno15.

jednak w rzeczywistych warunkach, w wymazach z nosa od osób z grypą, te dwa szczepy wirusa nie wydawały się współistnieć16., Jesse Bloom z Centrum Badań nad Rakiem im. Freda Hutchinsona w Seattle w stanie Waszyngton, który prowadził badania, uważa, że ma to związek z pewnymi osobliwościami życia wirusa grypy — jego wielkość populacji zmienia się tak dziko, że kooperacyjne cząstki mają niewielkie szanse na trzymanie się razem. W przypadku wirusów, które nie przechodzą tego rodzaju wąskich gardeł transmisji, „współpraca może być bardziej prawdopodobna w rzeczywistych warunkach”, mówi.

właśnie to znalazła mikroskopijna Nihal Altan-Bonnet, badając transmisję rotawirusów między szczeniakami myszy., Cząstki rotawirusa mogą podróżować razem między komórkami w pęcherzykach przypominających pęcherzyki, dzieląc zasoby i ukrywając się przed układem odpornościowym gospodarza. Altan-Bonnet i jej współpracownicy wykazali, że cząstki stają się bardziej zakaźne dla myszy, gdy znajdują się w tych współpracujących skupiskach, niż gdy są w nich samotne17.

wiele innych patogennych wirusów-w tym tych odpowiedzialnych za Zika, zapalenie wątroby, ospę wietrzną, norovirus i przeziębienie – są obecnie znane do przenoszenia się przez te pęcherzyki, zbyt.,

„te wirusy są bardzo podstępne”, mówi Altan-Bonnet, który kieruje Laboratorium dynamiki gospodarza-patogenu w amerykańskim Narodowym Instytucie Serca, Płuc i krwi w Bethesda, Maryland. „I musimy myśleć o strategiach, które zakłócają tę współpracę i grupowanie wirusów.”

czyli chyba, że niszczycielska moc wirusów może być użyta na dobre., Kilka grup testuje fagi jako leczenie infekcji bakteryjnych — a wiedza o tym, jak ze sobą rozmawiają, może pomóc udoskonalić takie terapie, które mają długą historię w medycynie, ale dopiero zaczynają być manipulowane dla korzyści terapeutycznych.

zastosowanie fagów

na przykład w zeszłym miesiącu naukowcy opisali pierwsze skuteczne kliniczne zastosowanie genetycznie modyfikowanych fagów w celu zwalczania lekoopornej infekcji bakteryjnej18. W przypadku infekcji takich jak ta, oczywiście idealnym rozwiązaniem jest użycie wirusa do całkowitego unicestwienia bakterii., Ale w przypadku warunków, które są oznaczone przez nierównowagę drobnoustrojów, takich jak trądzik, niektóre rodzaje raka i choroby zapalne jelit, może być lepiej wdrożyć Fage, który może pomóc przywrócić równowagę bez ataku all-out.

a dla tych bardziej subtelnych zastosowań, dokładna wiedza o tym, jak wirusy komunikują się „może być naprawdę przydatna, aby pomóc nam w projektowaniu fagów, które mogą być używane do leczenia chorób”, mówi Karen Maxwell, biolog fagów z Uniwersytetu w Toronto w Kanadzie. Korzystanie z systemu arbitrażu może zatem prowadzić do bardziej tractable, lub nawet odwracalne, zabiegi.,

nauka mówienia może również przynieść inne korzyści terapeutyczne. „Może to być dodatek do zestawu narzędzi do biologii syntetycznej, aby pomóc w precyzyjnym dostrojeniu ekspresji genów bakterii”, mówi Christopher Alteri, mikrobiolog z University of Michigan w Dearborn.

Sorek, na przykład, zabrał peptydy arbitrium z ich naturalnego środowiska w fagach i podłączył je do innych organizmów, gdzie działają jako przełączniki ściemniające, które zwiększają lub tłumią aktywność genów., W niepublikowanej pracy, ON i jego student Zohar Erez wstawił maszyny arbitrium do bakterii Bacillus subtilis, pozwalając im manipulować kilka jej genów do woli. Zaprojektowane mikroby mogą pewnego dnia zostać wykorzystane, na przykład, do dostarczania leków w precyzyjnych dawkach lub do określonych miejsc.,

Co więcej, zauważa Sorek, jeśli systemy podobne do arbitrium okazują się być zachowane w ludzkich wirusach — patogenach takich jak HIV i wirus opryszczki pospolitej, które, podobnie jak fagi, spędzają część swojego życia ukrywając się w komórkach — wtedy każda cząsteczka komunikacyjna, która powoduje uśpienie wirusa „natychmiast staje się lekiem”.

każdy projekt naukowy, który trwa, otrzymuje „- ologię”, a badanie towarzyskich wirusów nie jest inne., Dwa lata temu Díaz-Muñoz, Sanjuán i biolog ewolucyjny Stu West z Uniwersytetu Oksfordzkiego w Wielkiej BRYTANII19 stworzyli nowy termin — socjowirologię – aby zapewnić ramy dla ich badań. American Society for Microbiology będzie gospodarzem pierwszych w historii warsztatów poświęconych temu tematowi podczas dorocznego spotkania w tym miesiącu w San Francisco. „To pomysł, którego czas nadszedł” – mówi Díaz-Muñoz.,

w socjowirologii widzi wiele podobieństw ze stopniową akceptacją podobnych zachowań grupowych wśród bakterii w przeszłości: dopiero naukowcy określili chemikalia zaangażowane w wykrywanie kworum i nadali nazwę procesowi, na który większość mikrobiologów zwróciła uwagę.

„to nie jest w świadomości”-mówi Díaz-Muñoz. Ale jak w przypadku wszystkich rzeczy społecznych i wirusowych, przesłanie się rozprzestrzenia.