Streszczenie
zakażenie wirusem Epsteina–Barra jest najczęściej bezobjawowe w ostrym przebiegu, gdzie końcowym wynikiem zakażenia jest przyjęcie wirusowego fenotypu latencji. Wirus może reaktywować się w późniejszym okresie życia, prowadząc do nieprawidłowej proliferacji zainfekowanych komórek B, T lub NK., Niniejszym zgłaszamy 71-letnią kobietę z seronegatywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, u której stwierdzono masywną splenomegalię, pancytopenię i pozytywizację przeciwciał przeciwko dwuniciowemu kwasowi deoksyrybonukleinowemu (dsDNA) po rozpoczęciu leczenia przeciwnowotworowego czynnika martwicy nowotworu (TNF) golimumabem. Rozpoznanie choroby limfoproliferacyjnej związanej z EBV (ang. LYMPHOPROLIFERATIVE disorder, LPD) wykazano na podstawie podwyższenia plazmatycznego miana wirusa EBV. Odstawienie anty-TNF i leczenie rytuksymabem przeciwciałami anty-CD20 umożliwiło odwrócenie klinicznych nieprawidłowości., LPD związane z EBV opisano po rozpoczęciu stosowania innych leków przeciw TNF, takich jak infliksymab, ale w literaturze nie ma doniesień o LPD związanym z GOLIMUMABEM. Mechanizmy tego występowania nie są jasne, ale wiadomo, że wiążą się one z ekspresją zespołu białek wirusowych specyficznych dla fenotypów latencji wirusa.
1. Wprowadzenie
wirus Epsteina–Barr (EBV) jest herpeswirusem gamma, który panuje w ponad 90% populacji. Zakażenie pierwotne jest najczęściej bezobjawowe i może objawiać się później w wieku dorosłym ., Chociaż komórki B są głównym celem EBV ze względu na jego tropizm do komórek CD21+, wirus może również infekować komórki T, komórki NK i rzadziej komórki nabłonkowe. Wirus może pozostać uśpiony w tych komórkach i może reaktywować się później w wieku dorosłym poprzez słabo poznane mechanizmy. W artykule opisano występowanie reaktywacji EBV jako dwubiegunowego zaburzenia limfoproliferacyjnego (LPD) u pacjenta z reumatoidalnym zapaleniem stawów, wywołanego przez rozpoczęcie leczenia golimumabem z czynnikiem martwicy nowotworu (TNF).
2., Prezentacja przypadku
71-letnia kobieta trafiła do naszego oddziału ratunkowego z powodu lewostronnego bólu brzucha, zmęczenia, anoreksji, wczesnej sytości i niskiej gorączki przez dwa tygodnie. Przeprowadziła diagnozę seronegatywnego reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) na podstawie obecności zapalnego zapalenia stawów z ujemnymi przeciwciałami przeciwciałami peptydowymi (ACPA) i ujemnymi czynnikami reumatoidalnymi (RF). Jej objawy zapalne były początkowo kontrolowane etanerceptem, ale lek zmieniono na tofacitynib rok przed prezentacją z powodu przewlekłego kaszlu., Jednak tofacitynib wywoływał epizody podwyższonego ciśnienia krwi, zawrotów głowy i bólów głowy, więc golimumab rozpoczęto trzy miesiące wcześniej. Podczas stosowania golimumabu jej objawy związane z zapaleniem stawów były kontrolowane. Jej inne leki obejmowały winian metoprololu, amlodypinę, irbesartan, lewotyroksynę i paracetamol na stawy. Niedawno wróciła z RPA, gdzie odwiedziła tylko obszary miejskie. Jej historia rodzinna była niezwykła jak na siostrę z chorobą zapalną jelit i trombocytemią pierwotną., W przeciwieństwie do siostry, pacjentka nigdy nie wykazywała objawów zgodnych z chorobą zapalną jelit lub łuszczycą.
po prezentacji jej funkcje życiowe mieściły się w normie, a badanie wykazało obrzęk kończyn dolnych i wyczuwalną śledzionę. Badania laboratoryjne wykazały, że hemoglobina wynosiła 8, 0 g / dL z prawidłową średnią objętością korpusu i zwiększonym odsetkiem retikulocytów na poziomie 5, 27%, z negatywnym bezpośrednim testem antyglobulinowym. Liczba płytek krwi wynosiła 4,4 × 1010 / L, a liczba białych krwinek 6,49 × 109 / L z 27% atypowych limfocytów., Parametry te były prawidłowe przed rozpoczęciem stosowania golimumabu. Chemia w surowicy była prawidłowa, z wyjątkiem łagodnego zwiększenia aktywności fosfatazy alkalicznej o 178 J.M./L (zakres odniesienia 45-117 J. M./L) i dehydrogenazy mleczanowej o 641 J. M./L (zakres odniesienia: 84-246 J. M./L). Badania żelaza wykazały prawidłowe żelazo, transferrynę i ferrytynę, a Haptoglobina była niewykrywalna. Jej białko C-reaktywne było podwyższone przy 99,1 mg / L. przeciwciało przeciw dwuniciowemu kwasowi deoksyrybonukleinowemu (DNA) oznaczonemu metodą pośredniej immunofluorescencji Crithidia luciliae było dodatnie przy 1 : 20. Inne przeciwciała przeciwjądrowe były ujemne., Pacjent został przyjęty na oddział Medyczny. Tomografia komputerowa jamy brzusznej (ct) wykazała obecność masywnej splenomegalii (ryc. 1), z ogniskową hipoattenuacją i normalnym wychwytem na pozytonowej tomografii emisyjnej (PET). Stężenie C3 wynosiło 70 mg / L, a stężenie C4 mieściło się w granicach normy. Rozmaz krwi obwodowej wykazał obecność komórek Downeya typu II (ryc. 2), a test uwalniania interferonu-γ był ujemny. Biopsja szpiku kostnego wykazała hiperkomórkowy szpik kostny dla wieku z hematopoezą trójliniową, przerostem erytroidalnym i łagodnym zwłóknieniem retykuliny., Cytometria przepływowa krwi wykazała, że limfocytoza składała się głównie z limfocytów T CD4+ bez aberracji i 10% limfocytów B. Obecność reaktywnych limfocytów skłoniła do badania na infekcje wirusowe. Immunoglobulina (Ig) G z wirusowym antygenem kapsyd EBV (VCA) wynosiła 207 J. M./mL, a oznaczony EBV antygen jądrowy (EBNA) IgG wynosiła 71,1 J. M. / mL, z ujemnym EBV VCA IgM i dodatnim CMV IgG z ujemnym CMV IgM. Ilościowy PCR DNA EBV na komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej był dodatni w wysokości 1703 kopii / mL. Nie wykonano wcześniej miana wirusa EBV przed prezentacją., Pacjentka została przetoczona jedną jednostkę czerwonych krwinek, Golimumab został zatrzymany, a ona została wypisana do domu.
(a)
(b)
(a)
(b)
sześć tygodni później wystąpiła w gabinecie z częściową poprawą początkowych objawów i zmniejszeniem rozmiaru śledziony., Cytometria powtarzalnego przepływu ujawniła, że komórki B podwoiła się do 20-25% (Rysunek 3 (a)), biclonal dla genu IGK(Rysunek 3 (b)) na B-komórki receptor (BCR) badania przegrupowania genów. Rozpoznanie wykazało jatrogenne związane z EBV limfoproliferative disorder (LPD) limfocytów B, i rytuksymab został rozpoczęty. Po dwóch miesiącach leczenia liczba krwinek znormalizowała się, a śledziona stała się niepalna. W kolejnych badaniach cytometria przepływowa krwi obwodowej nie wykazała klonalnej populacji limfocytów B, a miano wirusa EBV pozostało ujemne. Anty-dsDNA utrzymywała się z wynikiem dodatnim przy rozcieńczeniu 1: 80.,
(a)
(b)
(a)
(b)
3., Dyskusja
u pacjenta rozwinęła się LPD związana z niedoborem odporności (IDA), wywołana reaktywacją EBV po rozpoczęciu stosowania czynnika martwicy przeciwnowotworowej (TNF) golimumabu. LPD jest terminem parasolowym, który waha się od reaktywnych do monoklonalnych proliferacji limfoidów z zachowaniem złośliwym, a to odzwierciedla etap cyklu replikacji EBV ., Chociaż dokładne zdarzenia, które prowadzą do ekspresji fenotypów latencji wirusa nie są dobrze określone, są one identyfikowane na podstawie ekspresji wielu antygenów jądrowych (EBNA) i utajonych białek błonowych (LMP), białek, które pomagają wirusowi uniknąć nadzoru immunologicznego. Połączenie różnych izoform każdego z tych białek i transkryptów pozwala na rozróżnienie co najmniej trzech dobrze zdefiniowanych wzorców latencji z określonymi ekspresji klinicznych ., Prezentacja LPD u pacjenta była zgodna z ekspresją fenotypu latency III, który jest związany z IDA-LPDs i jest najbardziej immunogennym wynikiem ekspresji wszystkich transkryptów latencji i białek EBV . Ograniczona ekspresja małych RNA kodowanych EBV (EBER) lub EBNA1 odpowiada latencji wzorca I i występuje w komórkach pamięci B. Wybrane wyrażenia EBNA1, LMP1, LMP2A i LMP2B, EBERs i BamHI a (BARTs) definiują opóźnienie wzorca II. Wzór ten jest widoczny w komórkach B centrum zarodkowego. Wzór Latency III występuje w naiwnych komórkach B.,
fenotyp wyłącznego opóźnienia i występuje w subklinicznym reaktywnym rozroście limfoidalnym, chłoniaku Burkitta, chłoniaku plazmablastycznym i pierwotnym chłoniaku wysiękowym. Koinfekcja EBV we wzorze latencji i z ludzkim herpeswirusem typu 8 i ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) może prowadzić do rozwoju monoklonalnego LPD. Latency II wzór występuje w innych immunocompetent osób, które rozwijają związane z EBV chłoniaka Hodgkina, chłoniaków T / NK komórek i chłoniaka pęcherzykowego T komórek ., Ten rodzaj latencji występuje również podczas hydroa vacciniforme i ciężkiej alergii na ukąszenia komarów, zarówno poliklonalnych LPD zlokalizowanych na skórze, jak i z potencjałem do rozpowszechniania jako LPD ograniczone klonem . Latency III występuje w przypadku związanego z EBV rozproszonego chłoniaka z dużymi komórkami B, zaburzeń limfoproliferacyjnych posttransplant, LPDs związanych z niedoborem odporności i jatrogenne LPDs., Ekspresja fenotypu latency III związana jest z równoczesnym hamowaniem apoptozy i progresją cyklu komórkowego do fazy M, w wyniku czego następuje zatrzymanie wzrostu i w konsekwencji unieruchomienie zakażonych limfocytów .
reaktywacja EBV może być związana ze stosowaniem blokerów TNF , a infliksymab jest najczęstszym czynnikiem sprawczym w tej klasie ., Jednak dowody łączące stosowanie czynników TNF jako niezależnego czynnika ryzyka rozwoju LPDs są niejednoznaczne, przy czym niektóre kohorty wykazują zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków, a inne wykazują nieswoiste skojarzenie ., Rozbieżność ta może być wyjaśniona przez stopień aktywności choroby RZS, w tym wcześniej niekontrolowaną chorobę w wywiadzie przed rozpoczęciem stosowania antagonisty TNF, ponieważ RZS jest związany niezależnie z rozwojem LPD, w tym chłoniaków, a ryzyko wydaje się nie być całkowicie odwrócone po zastosowaniu któregokolwiek z leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (DMARDs) . W rzeczywistości, pacjenci ci mają większe ryzyko rozwoju chłoniaka, nawet podczas leczenia ., Choroba naszej pacjentki wykazywała niską aktywność na podstawie jej objawów związanych z RZS w momencie rozpoczęcia leczenia golimumabem, a decyzja o rozpoczęciu leczenia lekiem biologicznym była podyktowana faktem, że w przeszłości miała słabą odpowiedź na inne leki przeciwdrgawkowe, w tym metotreksat (MTX). W odniesieniu do tych przypadków, które występują w związku z reaktywacją EBV, wydaje się to zdarzeniem rzadkim i dlatego skojarzenie jest trudniejsze do ustalenia., Jest to pierwszy przypadek LPD związanego z EBV po rozpoczęciu leczenia golimumabem u pacjenta, który był wcześniej narażony w dwóch oddzielnych momentach na działanie inhibitora kinazy Janus i etanerceptu i który miał kliniczną rewersję po jego odstawieniu. Opisano również regresję LPD po odstawieniu terapii w przypadku chłoniaków EBV związanych z RZS u pacjentów leczonych metotreksatem, przy czym obecność EBV w guzie jest predyktorem występowania tego zjawiska., Jest mało prawdopodobne, aby tofacitynib odgrywał w tym przypadku rolę, ponieważ nie udowodniono, że lek zmienia miano wirusa EBV lub CMV . Należy zauważyć, że do tej pory nie przeprowadzono badań oceniających wpływ tofacitynibu na miano wirusa EBV u pacjentów z RZS, a dostępne Dane pochodzą od pacjentów z łuszczycą, chorobą, która nie ma nieodłącznego związku z rozwojem chłoniaków., Jednym z czynników mogących przyczynić się do tego stanu klinicznego było długotrwałe stosowanie etanerceptu przez pacjenta, które ustało kilka miesięcy przed rozpoczęciem stosowania golimumabu, ponieważ długotrwałe skutki uboczne stosowania tych leków nie są przewidywalne .
w diagnostyce obciążenie EBV w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMC) może pomóc określić, kiedy LPD jest napędzany przez reaktywację EBV., Podczas gdy miano wirusa EBV powyżej 500 kopii na 500 ng określa związek reaktywacji EBV z LPD , u pacjentów z RZS miano wirusa jest około 10-krotnie większe niż u pacjentów bez choroby . Samo zastosowanie terapii anty-TNF nie wiąże się ze zwiększonym obciążeniem EBV . W związku z tym Kinetyka miana wirusa EBV ma lepszą wartość prognostyczną w diagnostyce LPD związanych z EBV, gdy monitorowana jest miana wirusa EBV PBMC, tj. u pacjentów po przeszczepieniu alogenicznym lub hematopoetycznym przeszczepem komórek macierzystych (HSCT)., B-cell receptor (BCR) rearrangement studia są pożytecznie w tych przypadkach jak również pozwalają utożsamiać clonal naturę LPD, jak większość EBV-related LPD są B komórki w pochodzenie . Z wyjątkiem reaktywnych proliferacji limfoidów, LPD związane z EBV są najczęściej monoklonalne. Oligoklonalne lub poliklonalne LPD są rzadziej spotykane.
ekspresja białek wirusowych podczas reaktywacji EBV może prowadzić do krzyżowej aktywacji samoczynnych komórek T lub B, zjawiska określanego jako mimika antygenowa., Na przykład wirusowe białko latencji EBNA-1 może prowadzić do powstawania przeciwciał, które są w stanie wiązać dsDNA . Przeciwciała przeciwjądrowe o wysokim mianie (ANA) są również związane z obecnością IgM lub IgG przeciwko EBV VCA, chociaż nasz pacjent miał niewykrywalną ANA., Nie wiadomo, czy przeciwciała te mają takie samo znaczenie immunologiczne i kliniczne jak w toczniu rumieniowatym układowym (SLE), a to potwierdza teorię, że przeciwciała dsDNA należą do kontinuum, w którym przeciwciała dsDNA o niskiej awidności mogą rozwinąć się spontanicznie i można je znaleźć u niektórych zdrowych osób, podczas gdy przeciwciała o wyższej awidności są bardziej specyficzne dla pacjentów z kliniczną ekspresją SLE . Wykazano występowanie anty-dsDNA podczas leczenia anty-TNF .
leczenie LPD związanych z EBV zależy od stanu immunologicznego pacjenta i patologii nowotworu., Ogólnie, u pacjentów z immunosupresją i jak wykazano w tym przypadku, wycofanie leczenia immunosupresyjnego jest podstawą leczenia; jeśli to się nie powiedzie, rytuksymab jest potencjalnym uzupełnieniem leczenia limfocytów B lpds w tym otoczeniu . Decyzja o dodaniu chemioterapii zależy od wstępnej diagnozy histologicznej, przy czym większość chłoniaków limfocytów B wysokiego stopnia wymaga leczenia skojarzonego z dodatkiem rytuksymabu ., Ponadto pacjenci, którzy nie ukończą wstępnego badania terapeutycznego z odstawieniem leku i zastosowaniem rytuksymabu, mogą wymagać leczenia przeciwwirusowego oprócz chemioterapii, ale podejście to jest nadal badane . Zalecenia dotyczące przypadków jatrogennych LPD związanych z EBV po rozpoczęciu przyjmowania leków są mniej dobrze określone, ale wycofanie samego leku wyzwalającego może je odwrócić. Przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych oprócz immunochemioterapii jest skutecznym podejściem do CAEBV lub HLH z cechami złośliwymi ., Pacjenci z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV wymagają stosowania wysoce aktywnego leczenia przeciwretrowirusowego . Bardziej specyficzne terapie celujące EBV zakażonych komórek są w fazie rozwoju, i strategie te obejmują wykorzystanie terapii genowej w celu zwiększenia wrażliwości EBV w fazie utajonej do środków przeciwwirusowych lub indukcji apoptozy EBV zakażonych komórek i infuzji autologicznych cytotoksycznych limfocytów T swoistych przeciwko EBV latency protein (CMD – 003, baltaleucel-T) ., Innym obiecującym podejściem jest indukcja cyklu litycznego EBV, który zwiększa wrażliwość na leki przeciwwirusowe, realizowane za pomocą chemioterapii .
4. Wnioski
przypadek ten pokazuje, że reaktywacja EBV występuje u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami immunologicznymi po rozpoczęciu terapii immunomodulacyjnej. Mimo że znane są części molekularnych zdarzeń związanych z opóźnieniem EBV, specyficzne mechanizmy, za pomocą których leki anty-TNF są w stanie wywołać rozwój LPD, nie są w pełni poznane., W oparciu o aktualne dowody, use EBV wirusowego miana w połączeniu z flow cytometry analiza są pomocnymi narzędziami w wykrywaniu tych pacjentów z potencjalnie uleczalnymi chorobami.
zgoda
pisemną świadomą zgodę uzyskano od pacjenta.
konflikty interesów
autorzy oświadczają, że nie występują konflikty interesów.