dyskusja

zgłoszono szereg leków cytotoksycznych związanych z zespołem ręka-stopa, ale najczęściej jest to związane z 5-fluorouracylem, PLD, docetakselem, kapecytabiną, winorelbiną, gemcytabiną i sorafenibem . PLD jest formą doksorubicyny zamkniętej w pegylowanych liposomach. To zmienia jego biodystrybucję i wydłuża okres półtrwania leku, co powoduje zmniejszenie skutków toksycznych, zwłaszcza kardiotoksyczności ., PLD jest dopuszczony do leczenia pacjentów z zaawansowanym rakiem jajnika, rakiem piersi z przerzutami i mięsakami tkanek miękkich.

częstość występowania zespołu ręka-stopa związanego z PLD jest większa niż u pacjentów otrzymujących konwencjonalną doksorubicynę. Częstość występowania zespołu dłoni i stóp związanego z PLD zgłaszana przez kilku autorów wynosi około 50% u pacjentów z PPE dowolnego stopnia i około 20% u pacjentów z PPE 3. i 4. stopnia, dla dawki PLD 50 mg / m2 pc. co 4 tygodnie., Dostępne dowody wskazują jednak, że dawka 40 mg/m2 pc .co 4 tygodnie jest obecnie uważana za równie skuteczną i mniej toksyczną i dlatego jest preferowaną dawką.

PPE objawia się jako bolesna wysypka rumieniowa, często związana z obrzękiem, zlokalizowanym na dłoniach, palcach i podeszwach, występującym 2-12 dni po podaniu chemioterapii. Poprzedzona jest dysestezją. Wysypka może stać się pęcherzowa i wrzodziejąca, związana z silnym bólem i ingerencją w codzienne czynności (tabela (tabela11).,

cechy histologiczne PPE są niespecyficzne i oparte na niewielkiej liczbie pacjentów. Obejmują one wakuolowe zwyrodnienie warstwy podstawnej komórki, łagodną gąbczastą, martwicę keratynocytów, brodawkowaty obrzęk skóry, nacieki limfohistiocytarne i częściowe oddzielenie naskórka od skóry właściwej.

nacieki okołonaczyniowe złożone z limfocytów i eozynofilów są często widoczne w skórze właściwej. Mogą być również dowody eksrine płaskonabłonkowej syringometaplasia lub neutrofilowe ecrine hidradenitis., Biopsje skóry od 2 pacjentów z PLD-associated PPE wykazały wakuolową degenerację warstwy podstawowej naskórka, wraz z łagodnym okołonaczyniowym naciekiem limfocytowym skóry właściwej, hiperkeratozą i apoptotycznymi keratynocytami. Dane kliniczne, elektrofizjologiczne i biopsyjne sugerują, że neuropatia drobnocząsteczkowa może być przyczyną bólu i dysestezji .

patofizjologiczny mechanizm PPE jest obszarem aktywnego badania., Czynniki zaangażowane mogą być szybki podział komórek w dłoniach i podeszwach, siły grawitacyjne, anatomia naczyniowa właściwa dla tych obszarów i gradienty temperatury w dystalnych kończynach, a także zwiększone stężenie leku w gruczołach eksrynowych dłoni i podeszew.

badania odkryły prawdopodobny mechanizm powstawania ŚOI u pacjentów leczonych PLD. Wiadomo, że PLD preferencyjnie lokalizuje się zarówno w guzie, jak i w skórze, a badania przedkliniczne z wykorzystaniem modeli mysich wykazały wyższy poziom PLD w łapach niż w skórze ., W innym badaniu fluorescencję PLD oceniano ilościowo u ludzi za pomocą dermatologicznego laserowego mikroskopu skaningowego. Trzy godziny po podaniu PLD zaobserwowano fluorescencję w górnej części skóry zginacza przedramienia, dłoni ,podeszwy, pachy i czoła mężczyzny. Wykryto również sygnał fluorescencji, głęboko w gruczołach potowych i otworach dłoni, co sugeruje, że lek jest transportowany przez pot na powierzchnię skóry, być może dzięki hydrofilowej powłoce liposomu., Gdy na powierzchni skóry zaobserwowano, że lek jest przenoszony w pocie i penetruje warstwę rogową, która może służyć jako zbiornik, umożliwiając penetrację leku do głębszych warstw skóry. Po penetracji powstają wolne rodniki i reagują z komórkami naskórka, prowadząc do powstania PPE. Obszary dłoniowe i podeszwowe charakteryzują się dużą liczbą gruczołów potowych eksrynowych, które stale wydzielają płyn i dlatego są najbardziej narażone na ścieranie.,

wykazano, że występowanie PPE jest związane z dawką i przedłużoną ekspozycją na lek podczas ciągłego wlewu dożylnego, codziennego przyjmowania, a także liposomalnej hermetyzacji PLD, co wydłuża okres półtrwania leku. Zastosowanie mechanizmów chłodzenia, większa liczba cykli PLD oraz występowanie zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neuropatii obwodowej są możliwymi predyktorami PPE .

mimo, że ciężkie objawy 4.stopnia nie są częste i nie opisano, że są stanem zagrażającym życiu, mogą powodować dezaktywację i pogorszenie jakości życia pacjenta. Hackbarth et al., przeanalizowano wpływ toksykologii dermatologicznej na jakość życia pacjentów. Ich wyniki wykazały, że u ponad dwóch trzecich pacjentów wystąpiła reakcja dermatologiczna (62,9%) i czuła się znacząco ograniczona w wykonywaniu codziennych czynności. Wydaje się, że ŚOI mają znaczący wpływ na ogólny stan zdrowia, ponieważ około 90% pacjentów z ŚOI 3.stopnia czuło się przez to poważnie ograniczonych, a około 70% czuło się nawet ograniczonych w wykonywaniu swojej pracy lub innych codziennych czynności.,

dane te sugerują, że PPE jako efekt uboczny chemioterapii stanowi ważny czynnik ograniczający jakość życia pacjentów, co pokazano również w niniejszym przypadku.

najskuteczniejszym sposobem postępowania z PPE jest przerwanie leczenia, wydłużenie odstępu między podaniem leku lub zmniejszenie dawki PLD. Zwykle prowadzi to do szybkiego ustępowania objawów, które zwykle ustępują w ciągu 1-2 tygodni.

w informacjach dotyczących produktu PLD zaleca się modyfikację dawki zgodnie z kliniczną prezentacją i klasą ŚOI, co przedstawiono w tabeli table11.,

zaproponowano różne środki zapobiegające objawom ŚOI, takie jak unikanie tarcia, nadmierny nacisk na skórę i ekstremalne temperatury, a także stosowanie kremów . Wykazano, że różne kremy i emolienty nie tylko łagodzą objawy PPE stopnia 1, ale nawet zapobiegają rozwojowi objawów, jeśli są stosowane wystarczająco wcześnie. Jednak skuteczność tych środków nie została zgłoszona w kontrolowanych badaniach klinicznych i kładzie się nacisk na leczenie objawów w miarę ich manifestacji i postępu.,

środki takie jak dimetylosulfotlenek, doustne i miejscowe steroidy wydają się być skuteczne w przypadku objawów PPE różnych stopni, ale żaden z nich nie został oceniony w randomizowanych badaniach klinicznych .

istnieje wiele przypadków skutecznego stosowania doustnej pirydoksyny (witaminy B6) w dawkach do 800 mg na dobę w leczeniu ŚOI spowodowanych przez szeroki zakres czynników. W opisie przypadku pirydoksyna w dawce 100 mg trzy razy na dobę była z powodzeniem stosowana w leczeniu ŚOI związanych z PLD ., W przeciwieństwie do tych przypadków, Duże prospektywne, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą oceniające skuteczność pirydoksyny w zapobieganiu PPE związanym z kapecytabiną nie wykazało korzyści . Krem pirydoksyny był stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z tabletkami pirydoksyny w leczeniu PPE, ale dane są ograniczone . Dane przedkliniczne dotyczące zwierząt potwierdzają skuteczność pirydoksyny w ŚOI związanych z PLD . Stosowanie pirydoksyny w przypadku ŚOI związanych z PLD nie jest dobrze wspierane i nie może być zalecane poza środowiskiem badawczym.,

Regionalne Chłodzenie przez okłady lodowe do nadgarstków i kostek podczas leczenia PLD zostało zasugerowane jako skuteczne . Teoria jest taka, że chłodzenie powoduje skurcz naczyń krwionośnych, a tym samym mniejsze krążenie leków do dystalnych kończyn, co może prowadzić do mniejszego wynaczynienia leku do otaczającej tkanki, w wyniku czego zmniejsza się toksyczność skórna. Niższe temperatury mogą również odgrywać rolę w stabilizacji konfiguracji liposomalnej doksorubicyny, prowadząc do zmniejszenia stężenia doksorubicyny bez kapsułek.

, przedstawić wyniki prospektywnego, obserwacyjnego i niez randomizowanego badania pacjentów leczonych PLD z powodu nowotworów ginekologicznych. Pacjenci otrzymywali okłady lodowe na kończynach i sople lodowe podczas wlewu PLD. Zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie częstości występowania i nasilenia ŚOI. Ich dane sugerują, że wydłużony okres podawania i skojarzenie z innymi lekami nie zmniejszają toksyczności skóry, podczas gdy pacjenci otrzymujący PLD w mniejszych dawkach rzadziej doświadczali zespołu ręka-stopa. Zastosowanie chłodzenia Regionalnego dodatkowo zmniejsza objawy.,

chociaż jego skuteczność musi być prospektywnie udowodniona w kontrolowanym i randomizowanym badaniu, autorzy sugerują, że wprowadzenie Regionalnej Strategii chłodzenia, wraz z prawidłowymi instrukcjami dla pacjentów dotyczącymi zasad zachowania, może odegrać zasadniczą rolę w zmniejszeniu częstości występowania ŚOI.

chociaż regionalne chłodzenie wydaje się obiecujące dla zapobiegania ŚOI, dane nie są wystarczające, aby wspierać rutynowe stosowanie w praktyce klinicznej., Zgodnie z zaleceniami międzynarodowego panelu ekspertów, opublikowanymi w 2008 roku, modyfikacja intensywności dawki jest obecnie najbardziej skutecznym i najlepiej udokumentowanym podejściem do zapobiegania zespołowi ręka-stopa . Przy dawce PLD nieprzekraczającej 10 mg/m2 pc./tydzień (Zwykle podawanej w dawce 40 mg/m2 pc. co 4 tygodnie), zespół ręka-stopa jest zwykle łagodny i łatwo się go opanowuje, a ŚOI stopnia 4 nie powinny wystąpić., Chociaż duże, randomizowane, kontrolowane badania kliniczne fazy III nie oceniały skuteczności modyfikacji intensywności dawki w leczeniu PPE, dostępne Dane i doświadczenie kliniczne sugerują, że interwencja ta w najbardziej powtarzalny sposób wpływa na historię naturalną i nasilenie zespołu ręka-stopa wywołanego PLD. W związku z tym edukacja pacjentów w zakresie wczesnych objawów przedmiotowych i podmiotowych ŚOI oraz znaczenie profilaktyki i wczesnej interwencji z wykorzystaniem podejścia wspomagającego są podstawowymi elementami zapobiegania ŚOI i zarządzania nimi., Należy unikać stosowania innych strategii poza terenem badań, ponieważ ich skuteczność nie została wykazana w badaniach III fazy. Dalsze badania powinny koncentrować się na prowadzeniu badań fazy III dotyczących zapobiegania ŚOI i ich leczenia. Na przykład, pirydoksyna, regionalne chłodzenie i ogólnoustrojowe kortykosteroidy mają tylko ograniczone dane na poparcie ich stosowania i nie mogą być zalecane bez wsparcia danych fazy III.