glikopeptydy
antybiotyki Glikopeptydowe hamują syntezę peptydoglikanu w ścianach komórkowych GPO. Dawniej teikoplanina (stosowana głównie poza USA) i wankomycyna były jedynymi antybiotykami glikopeptydowymi. Teraz lipoglikopeptydy (dalbawancyna, oritawancyna i telawancyna) zostały dodane do przeciwbakteryjnego armamentarium. Większość naszej wiedzy na temat oporności na glikopeptydy pochodzi z badań klinicznych i laboratoryjnych z wankomycyną., Zwiększone stosowanie wankomycyny (w leczeniu doustnym zapalenia jelita grubego Clostridium difficile, w leczeniu MRSA i zakażeń S. pneumoniae opornych na penicylinę oraz zwiększenie stosowania glikopeptydu w hodowli zwierząt) było związane ze zwiększeniem oporności wśród GPO.101
Wankomycyna wiąże się z D-Ala-D-Ala C-terminusem prekursorów peptydoglikanów, blokując w ten sposób ich dodawanie do rosnącego łańcucha peptydoglikanów i zapobiegając kolejnym etapom transglykozylacji i transpeptydacji biosyntezy ściany komórkowej., Ponieważ wankomycyna musi przenikać do peptydoglikanu, aby osiągnąć swój cel, a wiele pozostałości d-Ala-d-Ala jest obecnych w ścianie komórkowej, wankomycyna jest stosunkowo nieefektywnym lekiem w uzyskaniu wysokich stężeń wokół swoich rzeczywistych celów, ponieważ cząsteczki leku również stają się związane przez fałszywe cele w peptydoglikanie.Zjawisko to przyczynia się do powolnego działania bakteriobójczego. Zidentyfikowane do tej pory mechanizmy oporności na wankomycynę to modyfikacja celu, usunięcie wrażliwego celu i zmniejszona przepuszczalność wtórna do zmian ściany komórkowej.,27 103
w enterokokach geny van kodują fenotyp oporności. Opisano kilka genów van (vanA, B, C, D, E, F, G, L, M, N), charakteryzujących się wysokimi wartościami Mic wankomycyny i teikoplaniny, przenoszalnością, lokalizacją genetyczną w gospodarzu bakteryjnym (chromosom w porównaniu z transpozonem lub plazmidem), ekspresją indukcyjną lub konstytutywną oraz wytwarzanym zmodyfikowanym celem.27 104 najbardziej klinicznie istotnymi genami van pozostają vana i vanB, które dają oporność indukcyjną o wysokim poziomie (mic ≥64 µg/mL) w E. faecium i E. faecalis., Organizmy zawierające vanA są zdecydowanie najbardziej powszechne zarówno w Europie, jak i w USA. Operony vanA i vanB mogą znajdować się na transpozonach, które są przenoszone przez plazmidy lub duże, ruchome elementy chromosomalne.Przenoszenie genów vanA i vanB stanowi podstawę środków kontroli zakażeń w celu monitorowania i zapobiegania rozprzestrzenianiu się opornych na wankomycynę enterokoków (vres). Geny vana i vanB kodują enzymy ligazy, które zmieniają acylo-D-Ala-D-Ala C-terminus prekursorów peptydoglikanu lipidowego II na acylo-D-Ala-D-Lac (mleczan)., Ta zmieniona ligacja powoduje zmianę miejsca wiązania wankomycyny, a tym samym ~1000-krotnie mniejsze powinowactwo do jej celu.105 enzymy są regulowane w operonie przez dwuskładnikową kinazę czujnikową i parę regulatorów odpowiedzi (VanR-VanS), która reaguje na bodźce środowiskowe i mutacje oraz odpowiada za indukcyjne i konstytutywne fenotypy oporności.Oporność na lek o niskim poziomie (MIC, 2-32 µg/mL), występująca w Enterococcus gallinarum, E. casseliflavus i E. flavescens, jest kodowana przez geny vanC (odpowiednio vanC1, vanC2, vanC3)., Zastąpienie acylo-D-Ala-d-Ala acylo-D-Ala-D-Ser powoduje około sześciokrotnie mniejsze powinowactwo wankomycyny do jej prekursora peptydoglikanu.107 W przeciwieństwie do Vana/B, geny vanC są kodowane chromosomalnie i nie są przenoszalne. W związku z tym gatunki zawierające vanC nie są uważane za „prawdziwe” VREs dla celów kontroli zakażeń.
oporność na wankomycynę może wystąpić u S. aureus, w tym oporny na wankomycynę S. aureus (VRSA; mic ≥16 µg/mL) i wankomycynę-pośredni S. aureus (VISA; MIC, 4-8 µg / mL). Po raz pierwszy odizolowany w 2002 roku, VRSA została potwierdzona 13 razy w USA.,108 wszystkie badane szczepy VRSA posiadają Gen ligazy vanA, prawdopodobnie pochodzący z koinfekującego lub kolonizującego VRE. Czynniki ryzyka u pacjentów z zakażeniami VRSA obejmują podeszły wiek, zaburzenia przepływu krwi do kończyn dolnych, przewlekłe owrzodzenia, leczenie wankomycyną w wywiadzie oraz równoczesną lub wcześniejszą izolację MRSA lub VRE lub obu tych czynników.109,110 do tej pory VRSA nie stwierdzono u dzieci.Szczepy VRSA mają wysokie wartości MIC i są łatwo wykrywalne przez rutynowe testy wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe; szczepy VISA mają niższe Mic, są niejednorodne i trudniejsze do wykrycia.,
mechanizmem oporności na szczepy VISA wydaje się być pogrubiona ściana komórkowa; Izolaty VISA nie posiadają genów Vana.Izolaty 104 VISA mają zazwyczaj wiele mutacji metabolicznych, 102,112, ale jedyną ścisłą korelacją z fenotypem VISA jest zagęszczona ściana komórkowa, co wykazano w mikroskopie elektronowym.Ta zagęszczona ściana komórkowa, która działa na wydzielanie lub „zatykanie” wankomycyny w peptydoglikanie, jest postulowana w celu zmniejszenia wrażliwości.102 114, aureus zawierają komórki potomne, które wykazują zwiększone Miki wankomycyny od 1 do 4 µg / mL; ten typ jest określany jako heteroresistant (lub heterogeniczny) VISA (hVISA). Chociaż subpopulacje hvisa są nadal” wrażliwe”, mogą się rozmnażać i stać się dominującym klonem pod selektywną presją stosowania wankomycyny.114 stopniowe mutacje w pewnych loci (tj. dwuskładnikowych systemach GraR-GraS i VraR-VraS) mogą prowadzić do fenotypu hVISA, a następnie do prawdziwego fenotypu wizowego.,W porównaniu z pacjentami z zakażeniami krwioobiegu MRSA, u pacjentów z zakażeniami hVISA odnotowano więcej dni bakteriemii, wyższe wskaźniki zapalenia wsierdzia i zapalenia szpiku kostnego oraz wyższe wskaźniki niepowodzenia leczenia wankomycyną, ale brak różnic w wskaźnikach śmiertelności.Częstość występowania i wpływ kliniczny fenotypu hVISA są nadal w dużej mierze nieznane, ponieważ wykrywanie hVISA może być trudne i nie jest rutynowo wykonywane przez laboratoria kliniczne.
niektóre GPO są wewnętrznie oporne na wankomycynę, w tym Erysipelothrix, Leuconostoc, Pediococcus i Lactobacillus.,116 chociaż prekursory peptydoglikanów tych organizmów kończą się w d-Ala-d-Lac, ich genomy nie wydają się zawierać genów homologicznych do enterokokowych genów van.Wydaje się, że ligazy Leuconostoc d-Ala-D-Lac ewoluowały niezależnie od enterokokowych ligaz van, być może z powodu obfitości mleczanów w środowisku tych organizmów.Mechanizm oporności na wankomycynę u Erysipelothrix nie jest znany.,
podobnie jak glikopeptydy, lipoglikopeptydy (dalbawancyna, oritawancyna i telawancyna) mają rdzeń heptapeptydowy, ale leki te mają lipofilowe łańcuchy boczne, które zapewniają dodatkową aktywność przeciwbakteryjną w porównaniu z wankomycyną. Oprócz hamowania syntezy peptydoglikanu, telawancyna i oritawancyna zakłócają integralność błony i zwiększają przepuszczalność; oritawancyna hamuje również syntezę RNA.Gen vanA powoduje oporność na dalbawancynę i telawancynę, ale nie na oritawancynę. Wszystkie lipoglikopeptydy zachowują aktywność przeciwko VRE zawierającemu vanB., Ponadto wszystkie lipoglikopeptydy działają przeciwko VISA, ale tylko oritawancyna jest aktywna przeciwko VRSA.118