wprowadzenie
opryszczkowe zapalenie mózgu (HSE) jest najczęstszą przyczyną sporadycznego martwiczego zapalenia mózgu u dorosłych. Niemniej jednak jego częstość występowania w populacji ogólnej jest niska, od 1 do 2,5 na 1 mln populacji rocznie 1-3. Więcej niż 90% przypadków HSE są spowodowane wirusem herpes simplex (HSV) typu 1, a pozostałe przypadki są spowodowane HSV typu 21.,Bez leczenia śmiertelność sięga 70%, a większość ocalałych pozostaje z pewnym rodzajem następstw neurologicznych4.
Po wprowadzeniu dożylnej terapii acyklowirem w latach 80.rokowanie HSE znacznie się poprawiło, a śmiertelność spadła do 6% -11% 1. Zastosowanie reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) w badaniu HSV w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) w latach 90.dodatkowo poprawiło rokowanie choroby, umożliwiając wcześniejszą diagnozę i leczenie. Rzeczywiście, PCR stał się techniką odniesienia dla szybkiej diagnozy HSE5-7., Pomimo tych osiągnięć w badaniach nad HSE, następstwa neurologiczne pozostają powszechne, dotykając 44% do 62% przeżycia8.
celem niniejszego badania jest opisanie cech HSE i czynników wpływających na jego wynik w kolejnych seriach dorosłych pacjentów hospitalizowanych w Szpitalu Uniwersyteckim w ciągu ostatnich 15 lat.
materiał i metody
jest to badanie retrospektywne obejmujące wszystkich pacjentów, u których zdiagnozowano HSE od stycznia 1992 r.do grudnia 2006 r., U 44 początkowo wybranych pacjentów zdiagnozowano HSE zgodnie z kryteriami International Classification of Disease (ICD-9). Po wypisie wszyscy pacjenci, u których zdiagnozowano HSE w naszej instytucji, byli monitorowani pod kątem następstw neurologicznych przez co najmniej 6 miesięcy. Dokonano pełnego przeglądu historii klinicznej każdego pacjenta i wybraliśmy tylko tych pacjentów, którzy przedstawili zarówno spójny profil kliniczny HSE, jak i pozytywny wynik PCR dla HSV w płynie mózgowo-rdzeniowym lub spójne wyniki neuroobrazowania mózgu., Pacjenci ze spójnym profilem klinicznym i dodatnim wynikiem PCR dla HSV zostali sklasyfikowani jako potwierdzona HSE. U pacjentów, u których wyniki badań w płynie mózgowo-rdzeniowym były niedostępne i u pacjentów, u których wynik testu w płynie mózgowo-rdzeniowym był ujemny dla HSV, uznano, że istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia HSE. Jednolity profil kliniczny ustalono, gdy u pacjentów występowały objawy podmiotowe lub przedmiotowe związane z zaburzeniami czynności ośrodkowego układu nerwowego o ostrym lub podostrym początku oraz ze zmienionym poziomem świadomości lub gorączką. Przeprowadzono jakościowy PCR dla HSV, jeśli są dostępne., Konsekwentne neuroobrazowanie mózgu ustalono na obecność obrazów hipodense na tomografii komputerowej (CT), lub hiperintensywne zmiany w płatach skroniowych i/lub okolicy okołozasadowej płatów czołowych (jednostronnie lub dwustronnie) w sekwencjach T2 i FLAIR na obrazowaniu rezonansu magnetycznego (MRI). CSF uznano za nieprawidłowy, jeśli zawierał co najmniej jeden z następujących czynników: więcej niż 4leukocyty / ml, więcej niż 0,45 g / l białka lub stężenie glukozy poniżej 40% stężenia zarejestrowanego we krwi., Badanie elektroencefalograficzne (EEG) zostało zdefiniowane jako pozytywne, jeśli wykazało ogniskowe fale powolne i/lub kolce i/lub fale kolcowe. Ostatecznie wykluczono 9 pacjentów, ponieważ nie spełniali oni kryteriów włączenia.
zarejestrowano dane demograficzne, epidemiologiczne i kliniczne, a także badania diagnostyczne i leczenie. Odnotowano również choroby wyniszczające, definiowane jako występowanie cukrzycy, choroby nowotworowej, leczenia immunosupresyjnego, marskości wątroby lub przewlekłej niewydolności nerek., Zaburzenia neurologiczne, mierzone zmodyfikowaną skalą Rankina (mRS), oceniano przy wypisie, a 6 miesięcy później9. W celu identyfikacji czynników wpływających na wynik, pacjentów podzielono na 2 grupy według wyników mRS: dobry wynik (stopnie ⩽2) i słaby wynik (stopnie ⩾3, w tym zgon).
Metody statystyczne
dane są wyrażone jako średnia (zakres) dla zmiennych ilościowych oraz jako wartość bezwzględna lub procentowa dla zmiennych jakościowych. Analizy jednowymiarowe zostały obliczone przy użyciu odpowiednio testu Manna-Whitneya U lub testu χ2., Do analizy czynników prognostycznych włączono kowariantne wykazujące związek statystyczny z wynikiem w analizie jednowymiarowej. Model regresji logistycznej Coxa został użyty do obliczenia współczynników kursów zmiennych niezależnych w odniesieniu do rokowania; wartości p ⩽0,05 uznano za istotne statystycznie. Analiza statystyczna została przeprowadzona przy użyciu SPSS, Wersja 12.0.,
wyniki
do badania włączono 35 pacjentów z objawami klinicznymi zgodnymi z HSE: 24 pacjentów z PCR-dodatnim w płynie mózgowo-rdzeniowym, zdefiniowanym jako potwierdzona HSE, oraz 11 pacjentów z spójnymi objawami neuroobrazowania, zdefiniowanymi jako prawdopodobna HSE. Średni wiek wynosił 53,9±20,4 roku. U żadnego z pacjentów nie wystąpił wcześniej Epizod HSE. Średni czas trwania objawów przypisywanych HSE przed hospitalizacją wynosił 4,9 (0-10) dni. Charakterystyka demograficzna i kliniczna pacjentów oraz charakterystyka cytochemiczna płynu mózgowo-rdzeniowego uzyskana po przyjęciu do badania przedstawiono w tabeli 1.,
liczba krwinek białych w płynie mózgowo-rdzeniowym była prawidłowa (4 4 leukocyty / ml) u 8 (23%) pacjentów, a stężenia białka i glukozy w płynie mózgowo-rdzeniowym były prawidłowe u 2 (5, 7%) pacjentów. Rutynowe hematologiczne i chemiczne składniki krwi określone po przyjęciu były nieinformacyjne, z wyjątkiem hiponatremii (sód
mmol/l) występującej w 13 (37%) przypadkach i hipoalbuminemii (albuming surowicy/l) w 10 (28,5%) przypadkach.
w dniu przyjęcia wykonano tomografię komputerową mózgu u wszystkich pacjentów, a badanie PCR na obecność HSV w płynie mózgowo-rdzeniowym wykonano u 26 pacjentów. PCR w płynie mózgowo-rdzeniowym nie był dostępny u 9 pacjentów., Między przyjęciem do badania a dniem 26, EEG i MRI mózgu wykonano odpowiednio u 32 i 27 pacjentów. Potwierdzoną diagnozę HSE ustalono MRI mózgu i PCR u 24 pacjentów. U 9 pacjentów, u których PCR w płynie mózgowo-rdzeniowym nie było dostępne, prawdopodobną HSE zdiagnozowano w 1 przypadku na podstawie tomografii komputerowej, a w 8 na podstawie MRI. U 2 pacjentów, u których PCR w płynie mózgowo-rdzeniowym było ujemne dla HSV, rozpoznanie prawdopodobnego HSE zostało dokonane za pomocą MRI. Wyniki wszystkich tych badań w odniesieniu do czasu ich wykonania przedstawiono w tabeli 2.
Results of CT, EEG, MRI and PCR for HSV
| Test | n | Days | Positive | Sensitivity (%) |
| CT | 35 | 0 | 16 | 46 |
| EEG | 32 | 2 (0–7) | 27 | 84 |
| MRI | 27 | 6.,8 (0–26) | 27 | 100 |
| PCR HSV | 26 | 0 | 24 | 92 |
CT: computed tomography; Days: mean days between admission and test; EEG: electroencephalogram; MRI: magnetic resonance imaging; PCR HSV: polymerase chain reaction for herpes simplex virus.
All patients were treated with intravenous acyclovir at a dose of 10mg/kg/8h, with dose adjustments according to renal function, when necessary., Średnie opóźnienie między przyjęciem do szpitala a rozpoczęciem leczenia acyklowirem wynosiło 13 godzin. Dwudziestu trzech (65,7%) pacjentów otrzymywało leki przeciwpadaczkowe, w 14 przypadkach jako leczenie, a w 9 jako profilaktykę. Fenytoina w dawce 18 mg / kg mc. / dobę była lekiem przeciwpadaczkowym stosowanym u wszystkich pacjentów. Jedenastu pacjentów (31,4%) otrzymywało leczenie nadciśnienia czaszkowego, 10-deksametazonem, a pozostali – mannitolem. Dziewięciu pacjentów (25,7%) zostało przyjętych na oddział intensywnej terapii (OIOM), a 7 z nich wymagało intubacji orotrachealnej do wentylacji mechanicznej., Trzech pacjentów zmarło między 4 A 18 dniem hospitalizacji z powodu przepukliny mózgu( 1 pacjent), stanu padaczkowego (1 pacjent) i krwotoku śródczaszkowego (1 pacjent), co dało śmiertelność 8,6%. 32 pacjentów, którzy przeżyli, leczono acyklowirem dożylnym przez medianę 14 dni (zakres międzykwartylowy (IQR), 11,75-18,00).
w momencie wypisu 37% pacjentów miało umiarkowaną lub ciężką niezdolność do pracy zgodnie z mRS (stopnie 3-5) lub zmarło (stopień 6). Po 6 miesiącach odsetek ten spadł do 22% bez żadnych dodatkowych zgonów., Rodzaje następstw neurologicznych przedstawiono w tabeli 3.
dyskusja
charakterystyka demograficzna pacjentów z tej serii jest podobna do tych zgłaszanych w innych badaniach, ze średnim wiekiem około 54 lat i niewielką przewagą males10. Podobnie jak inne serie, dominowały objawy skroniowo-czołowe, z dezorientacją, zmianami behawioralnymi, afazją i napadami, odzwierciedlającymi tropizm HSV dla tego poziomu anatomicznego4, 10,11. Nie stwierdzono znaczącej sezonowej przewagi HSE, chociaż jesienią przyjmowano więcej pacjentów., Niektóre wcześniejsze badania wykazały większą częstość występowania w miesiącach letnich1, 4.
wydajność diagnostyczna CT mózgu przy przyjęciu jest niska w HSE, z czułością około 50%, jak w naszych seriach12. Chociaż kolejne CT mózgu zwiększa tę czułość, MRI mózgu okazał się być test neuroobrazowania z wyboru, z czułością 90% do 100%. Nie zalecamy powtarzania tomografii komputerowej mózgu,jeśli dostępny jest MRI6,10, 13., Chociaż MRI mózgu może być w normie u 10% pacjentów z HSE PCR-dodatnim, nowe techniki dyfuzji znacznie zmniejszyły ten odsetek i umożliwiają wczesne wykrycie urazu mózgu14, 15. U wszystkich 24 pacjentów z zarówno spójnymi objawami klinicznymi, jak i PCR-dodatnim CSF, rezonans magnetyczny wykazał zmiany patologiczne, prawdopodobnie dlatego, że technika ta została wykonana później niż tomografia komputerowa mózgu. EEG może być również przydatne w tworzeniu kopii zapasowych wczesnej diagnozy HSE, ponieważ wykazuje większą czułość niż CT mózgu (chociaż jego specyficzność jest niższa)11., U naszych pacjentów EEG (wykonywane średnio 2 dni po przyjęciu) było prawidłowe tylko w 16% przypadków, wzmacniając tym samym podejrzenie kliniczne i przyczyniając się do wstępnej oceny diagnostycznej, jak to miało miejsce również w innych badaniach11,16.
płyn mózgowo-rdzeniowy uzyskany przy przyjęciu wykazał prawidłową liczbę leukocytów u 8 naszych pacjentów (23%). U 5 z nich wynik PCR w płynie mózgowo-rdzeniowym dla HSV był dodatni, a u pozostałych 3 (1 z nich miało ujemny wynik PCR) wynik MRI mózgu był zgodny z diagnozą HSE., Obecność prawidłowego płynu mózgowo-rdzeniowego w HSE, jak stwierdzono u 2 naszych pacjentów, była tylko rzadko zgłaszana w piśmiennictwie17. Niemniej jednak, wynika z tego, że prawidłowe wyniki cytologiczne (a nawet biologiczne) CSF nie wykluczają rozpoznania HSE, a wczesne leczenie przeciwwirusowe należy rozpocząć, jeśli podejrzenie kliniczne jest duże. Z drugiej strony, chociaż w literaturze sporadycznie opisywano występowanie łagodnie obniżonego stężenia glukozy w płynie mózgowo-rdzeniowym, znaczne zmniejszenie powinno skłonić nas do rozważenia innych schorzeń18.,
jak wspomniano powyżej, CSF PCR dla HSV jest metodą diagnostyczną z wyboru, z czułością 98% i swoistością 94%. Jednakże negatywne wyniki PCR należy interpretować zgodnie z podejrzeniami klinicznymi18., Fałszywie ujemne wyniki PCR mogą wystąpić, gdy test jest wykonywany zbyt wcześnie lub zbyt późno (w ciągu pierwszych 72 godzin po wystąpieniu objawów lub po 10 dniach od wystąpienia objawów), gdy leczenie przeciwwirusowe było stosowane przez ponad 7 dni, ze względu na obecność inhibitorów PCR (porfiryny hemoglobiny lub heparyny) lub ze względu na ograniczoną czułość tej techniki5, 19. Fałszywie dodatnie wyniki PCR są zwykle wynikiem zanieczyszczenia próbki20. Ten test był negatywny u dwóch naszych pacjentów., Ponieważ obaj pacjenci wykazywali wyraźnie spójne objawy kliniczne i sugerujące cechy rezonansu magnetycznego mózgu, uznano ich za fałszywie ujemnych. Tak więc, nasze wyniki sugerują, że w przypadkach z wysokim podejrzeniem klinicznym, prawidłową początkową CT mózgu, a nawet ujemną PCR CSF dla HSV, leczenie acyklowirem powinno być utrzymywane do czasu potwierdzenia prawidłowych wyników MRI mózgu.
współczynnik umieralności w obecnej serii wynosił 8,6%, podobny do odnotowanego w literaturze od czasu wprowadzenia testu PCR1., Zastosowanie PCR pozwoliło prawdopodobnie na wykrycie większej liczby mniej poważnych i wcześniejszych form, zmniejszając w ten sposób śmiertelność21. Jednak odsetek następstw neurologicznych jest nadal wysoki, zarówno przy wyładowaniu, jak i po 6 miesiącach, przy odsetkach odpowiednio 31% i 22%. Te wartości procentowe są nieco niższe niż te zgłaszane w innych badaniach, chociaż typy następstw są podobne 4,8, 10.
u naszych pacjentów rokowanie wiązało się z wiekiem, poziomem albumin w surowicy w momencie przyjęcia oraz liczbą dni z gorączką po rozpoczęciu leczenia., Ten ostatni czynnik jest nie tylko związany z ewolucją HSE, ale może również odzwierciedlać częstość występowania zakażeń szpitalnych w tej populacji. Poziom albumin w surowicy odzwierciedla ogólny stan odżywienia pacjentów, a niskie poziomy są znane jako słaby czynnik prognostyczny w innych chorobach; niemniej jednak, zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, po raz pierwszy zaobserwowano to stwierdzenie w HSE., W większych badaniach, następujące okazały się być niezależnymi czynnikami dla złego rokowania: wiek, poziom świadomości na wstępie, uproszczony wynik ostrej fizjologii (SAPS II), wysokie miana wirusowego DNA na ilościowym PCR i czas trwania objawów zapalenia mózgu do początku leczenia8, 10,21. Wśród wszystkich tych czynników prognostycznych jedynym, na który mogą wpływać lekarze, jest wczesne rozpoczęcie leczenia przeciwwirusowego., W naszej serii większość pacjentów rozpoczęła leczenie acyklowirem pierwszego dnia po przyjęciu i może to być powodem, że opóźnienie w rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego nie miało znaczącego wpływu na nasze wyniki.
w naszej serii 65,7% pacjentów otrzymało leczenie przeciwpadaczkowe, a 31% otrzymało leczenie obrzęku mózgu, w większości z deksametazonem., Chociaż stosowanie kortykoidów w HSE wywołało kontrowersje i nie było randomizowanych, przeprowadzono prospektywne badania w tej linii, leczenie kortykoidami jest obecnie uważane za bezpieczne i skuteczne u tych pacjentów22. Taka jest również nasza opinia, pod warunkiem, że ich stosowanie ogranicza się do pierwszych dni kuracji.
ograniczeniem niniejszego opracowania jest jego retrospektywny projekt. Niektóre aspekty nie mogły być analizowane, takie jak poziom świadomości mierzony skalą Glasgow coma. Możemy tylko ustalić, czy poziom świadomości był normalny czy nienormalny., Ponieważ PCR dla HSV dawało fałszywie ujemne wyniki u niektórych pacjentów, uwzględniliśmy pacjentów z ujemnymi PCRs tylko wtedy, gdy cechy kliniczne i neuroobrazowania były zgodne z HSV. Dzięki tej konstrukcji byliśmy w stanie oszacować częstotliwość fałszywie ujemnych wyników dla HSV w naszym centrum (Czułość, 92%; Tabela 2).
podsumowując, u pacjenta z objawami klinicznymi sugerującymi HSE, prawidłowa tomografia komputerowa mózgu, a nawet prawidłowe wyniki CSF niekoniecznie wskazują, że nie należy rozpoczynać wczesnego leczenia acyklowirem., Ze względu na fakt, że negatywny status HSV na PCR nie jest całkowicie wiarygodny, a opóźnienie w odpowiednim leczeniu HSE może mieć poważne konsekwencje, gdy dane kliniczne są zgodne z HSE i nie bierze się pod uwagę alternatywnej diagnozy, zalecamy kontynuację leczenia acyklowirem do czasu potwierdzenia prawidłowych wyników MRI mózgu. Wreszcie, wykrycie niskiego stężenia glukozy w płynie mózgowo-rdzeniowym zobowiązuje nas do rozważenia innych możliwości diagnostycznych.