Niedobór witaminy D w ciąży i jego wpływ na płód, noworodka i dzieciństwo/Revista Paulista de Pediatria (wydanie angielskie)

wprowadzenie

niedobór witaminy D (VDD) jest rozpoznawany jako problem zdrowia publicznego w wielu krajach, a kobiety w ciąży zostały zidentyfikowane jako grupa wysokiego ryzyka, wśród których częstość występowania VDD waha się między 20 a 40%.,1

chociaż uznaje się, że suplementacja witaminą D (ViD) jest skuteczna w zapobieganiu VDD, wiele dzieci rodzi się z tym niedoborem, rodząc pytania o to, jak i dlaczego VDD wpływa na ciążę, płód i zdrowie noworodka.2

wzrost liczby badań na ten temat pokazuje sprzeczne wyniki dotyczące związku między poziomem 25(OH)D w ciąży i niekorzystnym wpływem na zdrowie matki i płodu, zarówno szkieletowe, jak i nie-szkieletowe (choroby autoimmunologiczne, choroby układu krążenia, cukrzyca i niektóre rodzaje raka poprzez „imprinting płodu”).,3 w związku z tym wskazane jest dokonanie przeglądu VDD u matek i ich dzieci, aby można było wdrożyć strategie zapobiegania VDD w ciąży i laktacji, aby zapobiec jego wpływowi na płód, noworodka i w dzieciństwie, mając na celu możliwe ograniczenie przyszłego rozwoju chorób przewlekłych w dorosłym życiu.

metoda

baza danych PubMed została wykorzystana do wyboru artykułów użytych w tej recenzji, A oceniany okres wyszukiwania obejmował ostatnie 20 lat., Zastosowano następujące terminy wyszukiwania: sam status VitD oraz w połączeniu ze słowami: ciąża, zdrowie potomstwa, wyniki Dziecka, Programowanie. Wśród zidentyfikowanych badań wykluczono przypadki i badania interwencyjne bez randomizacji. Wybrano oryginalne artykuły, artykuły przeglądowe i konsensusy z wysokim poziomem dowodów na decyzje kliniczne związane z VDD dotyczące zdrowia kobiet w ciąży i ich dzieci., Ponadto wybraliśmy artykuły, które oceniały wpływ ViD na epigenetyczne mechanizmy programowania płodu chorób przewlekłych w wieku dorosłym, koncentrując się na najnowszych pracach. W związku z tym wybrano najbardziej odpowiednie artykuły zgodnie z celami niniejszego przeglądu.

Fizjologia i metabolizm witaminy D

istnieją dwa źródła ViD dla ludzi. Egzogenny jest dostarczany przez dietę w postaci witamin D2 i D3., W produkcji endogennej cholekalcyferol (D3), główne źródło ViD, jest syntetyzowany w skórze przez działanie promieniowania ultrafioletowego B (UVB) poprzez fotolizę 7-dehydrocholesterolu i przekształca się w witaminę D3. Wystarczająca ekspozycja na światło słoneczne lub promieniowanie UVB wynosi do 18IU / cm2 w ciągu 3 godzin. Proces ten odbywa się w dwóch fazach: pierwsza zachodzi w głębokich warstwach skóry właściwej i polega na fotograficznej konwersji 7-dehydrocholesterolu do pre-witaminy D lub pre-kalcyferolu (rys. 1).,4

w drugiej fazie następuje chemiczna izomeryzacja w zależności od temperatury ciała, a pre-witamina D powoli i stopniowo zamienia się w witaminę D3, która ma wysokie powinowactwo do białka nośnika ViD (DBP), a pre-witamina D, o niższym powinowactwie wiązania, pozostaje w skórze.4 Po dotarciu do sieci naczyń włosowatych skóry ViD jest transportowany do wątroby i wiąże się z DBP, gdzie rozpoczyna przemianę metaboliczną.4

dwa rodzaje ViD przechodzą złożone przetwarzanie, aby być aktywnymi metabolicznie.,5 początkowo Pre-hormon jest hydroksylowany w wątrobie w pozycji węgla 25 poprzez działanie witaminy D-25-hydroksylazy 1α (1-Ohazy), która stanowi układ enzymatyczny zależny od cytochromu P-450 (CYP27B)obecnego w mikrosomach wątroby i mitochondriach i pochodzi z 25-hydroksywitaminy D (25(OH) D), najobfitszej krążącej formy ViD.4 jego średnie stężenie we krwi wynosi 20-50ng/mL (50-125nmol/L) i ma średni okres życia około 3-4 tygodni.,4 szacuje się, że jego Pula krążąca znajduje się w dynamicznej równowadze z zapasami 25 (OH)D (tkanka mięśniowa i tłuszczowa), co sprawia, że poziom we krwi jest wiarygodnym wskaźnikiem stanu rezerw ViD w organizmie.4 w normalnych warunkach procent konwersji do 25 (OH) D jest niski, z rozkładem prawie 50% w przedziałach tłuszczu i mięśni. Gdy istnieje nadmierne spożycie ViD, większość z nich jest przechowywana w złogi tłuszczowe.,4

ponieważ 25(OH)D ma niską aktywność biologiczną, jest transportowany do nerek, gdzie ulega drugiej hydroksylacji, a następnie otrzymuje się aktywne formy: kalcytriol (1α-dihydroksywitamina D) (1,25(OH)2D) i 24,25-dihydroksywitamina D (24,25(OH)2D), dzięki odpowiedniemu działaniu enzymów 1-Ohazy i witaminy D-24-hydroksylazy (24-Ohazy) obecnych w mitochondria komórek kanalików proksymalnych.,5

DBP i 25(OH)D są filtrowane przez kłębuszek i absorbowane w bliższych kanalikach przez receptory lipoproteinowe o niskiej gęstości, które regulują wychwyt kompleksu 25(OH)D-DBP w komórkach kanalików, a następnie hydroksylację do 1,25(OH)2D.4

1-Ohaza znajduje się również w innych tkankach, które ekspresują receptory ViD, takie jak łożysko, okrężnica, aktywowane komórki jednojądrzaste i osteoblasty, które mogą wytwarzać 1.25(Oh)2D z lokalną funkcją autokrynną lub PARAKRYNNĄ.6

kilka czynników reguluje poziom 1.,25 (OH) 2D: 1-Ohaza, której hydroksylacja jest aktywowana przez parathormon(PTH) i kalcytoninę, która jest hamowana przez stężenie wapnia, fosforu w surowicy i 1,25 (OH)2D, i której średni czas życia wynosi 15 dni.6

stężenie fosforu we krwi ma bezpośrednie działanie, bez interwencji PTH, a hipofosfatemia zwiększa produkcję 1,25(OH)2D.,oprócz głównego działania ViD w utrzymaniu fizjologicznego poziomu wapnia i fosforu zdolnego do metabolizmu, transmisji nerwowo-mięśniowej i mineralizacji kości, opisano obecność receptorów ViD w kościach, szpiku kostnym, chrząstce, mieszkach włosowych, tkance tłuszczowej, nadnerczach, mózgu, żołądku, jelicie cienkim, dystalnych kanalikach nerkowych, okrężnicy, trzustce (komórkach B), wątrobie, płucach, mięśniach, aktywowanych limfocytach B I T, komórkach serca, komórkach mięśni gładkich naczyń krwionośnych, gonadach, prostacie, siatkówce, grasicy i gruczołach tarczycy, które wzmacniają tak różnorodne i ważne ViD funkcje (rys., 2).5Figure 3 podsumowuje mechanizmy zaangażowane w kontrolę stężenia wapnia i fosforu w surowicy.7

czynniki ryzyka niedoboru ViD

głównym źródłem ViD dla dzieci i dorosłych jest ekspozycja na światło słoneczne, więc główną przyczyną VDD jest spadek jego endogennej produkcji. Każdy czynnik, który wpływa na transmisję promieniowania UVB lub zakłóca jego penetrację skóry, określi redukcję o 25 (OH) D.,e ta sama ilość ViD niż osoby z jasną skórą

drugą przyczyną jest zmniejszone spożycie vid, ponieważ niewiele produktów spożywczych zawiera duże ilości (niebieskie ryby, żółtka jaj)., Spożycie witaminy można zwiększyć z produktów wzbogaconych, takich jak produkty mleczne, chociaż ilość ViD, które dostarczają, może być niewystarczająca dla odpowiedniego stanu ViD.8

otyłość może być również związana z VDD, ponieważ jest witaminą rozpuszczalną w tłuszczach, ViD jest pochłaniany przez tkankę tłuszczową. Innym czynnikiem jest złe wchłanianie tłuszczów, ponieważ występuje przy użyciu środków chelatujących kwasy żółciowe (cholestyramina), m.in. w mukowiscydozie, celiakii i chorobie Leśniowskiego-Crohna.,8 Ponadto leki przeciwdrgawkowe, glikokortykosteroidy i leki stosowane w leczeniu HIV mogą prowadzić do VDD poprzez zwiększenie ekspresji wątrobowej cytochromu P-450 i katabolizmu 25 (OH) D. w ciężkiej niewydolności wątroby, przewlekłej chorobie ziarniniakowej, niektórych chłoniaków i pierwotnej niedoczynności przytarczyc, pacjenci mają zwiększony metabolizm 25(OH)D do 1,25 (OH)2D, a tym samym wysokie ryzyko wystąpienia VDD.8

niedobór witaminy D w ciąży i zaprogramowaniu płodu

podczas życia płodowego tkanki i narządy przechodzą krytyczne okresy rozwoju, które pokrywają się z okresami szybkiego podziału komórek.,9 programowanie płodu jest procesem, w którym bodziec lub zniewaga, w pewnym okresie rozwoju, miałoby skutki przez całe życie.10 termin ten jest używany do opisania mechanizmów determinujących adaptację płodu do zmian towarzyszących interakcji genowo-środowiskowej w określonych okresach rozwoju płodu.9

wykazano, że narażenie żywieniowe i środowiskowe w tych wrażliwych okresach życia może wpływać na wzrost płodu i rozwój fizjologicznych funkcji narządów i układów., Trwałe zmiany w wielu procesach fizjologicznych tego programowania mogą modyfikować wzorce ekspresji genów, co w konsekwencji wpływa na fenotypy i funkcje (mechanizmy epigenetyczne).11

zatem im bliżej zapłodnienia zachodzą te zmiany, tym większy jest potencjał zmian epigenetycznych i ich korespondencji u noworodków w odpowiedzi na zmiany środowiskowe. Te zmiany w łożysku / zarodku/płodzie dostarczają wiarygodnego wyjaśnienia dla pojęcia pochodzenia płodowego chorób dorosłych.,12

obecnie uznaje się, że żywienie we wczesnym okresie życia i inne czynniki środowiskowe odgrywają kluczową rolę w patogenezie i predyspozycjach do chorób, które zdają się rozmnażać kolejnym pokoleniom. Modyfikacje epigenetyczne ustanawiają związek ze stanem odżywienia w krytycznych okresach rozwoju i powodują zmiany w ekspresji genów, które mogą prowadzić do rozwoju fenotypów chorobowych.13

najnowsze dowody wskazują, że składniki odżywcze mogą modyfikować programowanie immunologiczne i metaboliczne w wrażliwych okresach rozwoju płodowego i poporodowego., W ten sposób nowoczesne wzorce diety mogą zwiększyć ryzyko dysregulacji immunologicznej i metabolicznej związanej ze wzrostem szerokiego zakresu chorób niezakaźnych.11 wśród tych składników odżywczych podkreśla się ViD, a jego wpływ na programowanie płodu i regulację genów może wyjaśniać, dlaczego był związany z wieloma korzyściami zdrowotnymi przez całe życie.,8,14,15

wydaje się, że istnieje okno wczesnego rozwoju w życiu, które może kształtować charakter odpowiedzi immunologicznej w dorosłym życiu, a zatem czynniki wczesnego życia, które predysponują osoby do przewlekłej choroby płuc, nie ogranicza się do okresu poporodowego, jak dowody wskazują, że istnieją efekty wewnątrzmaciczne, takie jak palenie matki, dieta i ViD, które wpływają na rozwój płuc i późniejszy rozwój astmy i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc.,16,17

ponieważ większość przeprogramowania, które występuje w dzieciństwie, może pozostać niezauważona aż do dorosłości, lepsze zrozumienie interakcji między genetyką i epigenetyką w krytycznych oknach czasowych rozwoju poprawiłoby naszą zdolność do określenia indywidualnej podatności na szeroki zakres chorób.,Chociaż te zmiany epigenetyczne wydają się być potencjalnie odwracalne, niewiele wiadomo na temat tempa i zakresu poprawy w odpowiedzi na pozytywne zmiany środowiskowe, w tym odżywianie, oraz na to, w jakim stopniu zależą one od czasu ekspozycji na niedobór środowiska matek, również pozostaje nieznane.18

można zatem zauważyć, że pomimo tego całego nowego zakresu informacji, żywienie matek nie poświęcało zbyt wiele uwagi w kontekście realizacji skutecznych celów prewencyjnych (MCR, Milenijne Cele Rozwoju)., Można to przypisać braku solidnych i mocnych podstaw uzasadniających ogromne wysiłki konieczne do poprawy stanu odżywienia wszystkich kobiet w wieku rozrodczym.Wyjaśnienie prawdziwej roli epigenetyków żywieniczych13, 14 w programowaniu płodów kobiet w ciąży, zwłaszcza tych z VDD, pozwoliłoby na zastosowanie skutecznych środków zapobiegawczych w celu poprawy zdrowia matki i płodu oraz zapobiegania rozwojowi przyszłych chorób przewlekłych.,

metabolizm witaminy D i wapnia w ciąży

podczas ciąży i laktacji dochodzi do znaczących zmian w metabolizmie wapnia i ViD, aby zaspokoić potrzeby niezbędne do mineralizacji kości płodu. W pierwszym trymestrze ciąży płód gromadzi 2-3 mg/dzień wapnia w szkielecie, co podwaja się w ostatnim trymestrze.1

organizm kobiety w ciąży dostosowuje się do potrzeb płodu i zwiększa wchłanianie wapnia we wczesnym okresie ciąży, osiągając szczyt w ostatnim trymestrze ciąży.1 Przeniesienie jest równoważone przez zwiększone wchłanianie jelitowe i zmniejszone wydalanie wapnia z moczem.,

stężenie w osoczu o wartości 1, 25(OH)2D wzrasta we wczesnym okresie ciąży, osiągając wartość szczytową w trzecim trymestrze ciąży i powracając do normy w okresie laktacji. Bodziec do zwiększonej syntezy 1,25 (OH) 2D jest niejasny, biorąc pod uwagę, że poziomy PTH nie zmieniają się w czasie ciąży.1

silnym bodźcem do łożyskowego transferu wapnia i łożyskowej syntezy ViD jest peptyd związany z PTH (PTHrP), wytwarzany w tkankach przytarczyc i łożyska płodu, który zwiększa syntezę ViD.,1 PTHrP może dotrzeć do krążenia matki i działa poprzez receptor PTH/PTH w nerkach i kościach, będąc mediatorem w wzroście 1,25 (OH) 2D i pomagając w regulacji poziomu wapnia i PTH w ciąży.1

Inne sygnały biorące udział w procesie regulacji to prolaktyna i hormon laktogenu łożyskowego, które zwiększają wchłanianie wapnia w jelitach, zmniejszają wydalanie wapnia z moczem i stymulują produkcję PTHrP i 1,25 (OH) 2D., Ponadto wzrost poziomu kalcytoniny i osteoprotegeryny we krwi matki chroni szkielet matki przed nadmierną resorpcją wapnia.1

dodatkowo w okresie laktacji występuje względny niedobór estrogenu, spowodowany podwyższonym poziomem prolaktyny, który determinuje resorpcję kości i tłumienie poziomu PTH. Poziomy PTHrP są podwyższone i działają jako substytut PTH, utrzymując wchłanianie wapnia z moczu i resorpcję kości.,1

implikacje niedoboru witaminy D w ciąży

ostatnie badania podkreślają znaczenie nieklasycznych ról ViD w ciąży i w łożysku i korelują VDD w ciąży z stanem przedrzucawkowym, insulinoopornością, cukrzycą ciążową, bakteryjnym zapaleniem pochwy i zwiększoną częstością porodu cesarskiego.Suplementacja ViD zmniejsza ryzyko wystąpienia stanu przedrzucawkowego. Badania u kobiet z stanem przedrzucawkowym wykazały małe wydalanie wapnia z moczem, niski poziom zjonizowanego wapnia, wysoki poziom PTH i niski poziom 1,25 (OH) 2D.,Udokumentowano również związek między VDD u matek (22) oraz fakt, że VDD jest niezależnym czynnikiem ryzyka bakteryjnego zapalenia pochwy w ciąży (23). Ostatnie randomizowane i kontrolowane badanie wykazało, że suplementacja 4000 J. M. / d w czasie ciąży wiązała się ze zmniejszonym ryzykiem połączonych chorób, takich jak zakażenia matki, cięcie cesarskie i poród przedwczesny.,21-24

badanie prospektywne wykazało, że poród cesarskim jest czterokrotnie częstszy u kobiet z VDD (25

implikacje niedoboru witaminy D w laktacji i dzieciństwie

odpowiednie poziomy ViD są również ważne dla zdrowia płodu i noworodka, a słaba mineralizacja szkieletu w macicy z powodu VDD może objawiać się u noworodka jako wrodzona krzywica, osteopenia lub kraniotabes.1

VDD matki jest jednym z głównych czynników ryzyka dla VDD w dzieciństwie, jak w pierwszych 6-8 tygodni życia noworodków zależy od ViD przenoszone przez łożysko, podczas gdy w łonie matki., Asocjacja ta jest liniowa,26 i 25 (OH) D u noworodka odpowiadają 60-89 %wartości matczynych.2

te poziomy zmniejszają się w 8. tygodniu i dlatego, wyłącznie niemowlęta karmione piersią mają zwiększone ryzyko VDD, ponieważ mleko ludzkie ma niskie stężenie ViD (około 20-60IU/L; 1,5-3% poziomu matki). Stężenie to nie jest wystarczające do utrzymania optymalnego poziomu ViD, zwłaszcza gdy ekspozycja na światło słoneczne jest ograniczona, 27 i może wywoływać drgawki spowodowane hipokalcemią i kardiomiopatią rozstrzeniową.,1

badania obserwacyjne wykazały,że niski poziom ViD w ciąży i VDD w dzieciństwie jest związany ze wzrostem innych objawów nie-szkieletowych, 2 takich jak większa częstość występowania ostrych zakażeń dolnych dróg oddechowych i nawracający świszczący oddech w pierwszych pięciu latach życia.

Jednak badanie kohortowe wykazało zwiększenie astmy i wyprysku u dzieci, których matki miały wysokie stężenie 25(OH)D w surowicy w czasie ciąży.,30

u japońskich uczniów otrzymujących suplementację ViD (1200 J.M./d) stwierdzono 42% zmniejszenie częstości występowania grypy typu A.1 badanie kohortowe wykazało, że suplementacja 2000 J. M./d ViD w pierwszym roku życia była związana ze zmniejszeniem częstości występowania cukrzycy typu i podczas 30-letniej obserwacji.31

wyniki te pokazują znaczenie utrzymania odpowiedniego poziomu ViD w życiu płodowym oraz we wczesnym życiu i dzieciństwie.

niedobór, niedobór i wystarczalność witaminy D

punkt odcięcia definiujący Stan ViD na podstawie wartości 25(OH)D jest dyskusyjny., Obecnie istnieją dwa kryteria:

• •

  Komitet Instytutu Medycyny (iom, USA)32 uważa wartości niższe niż 20ng/mL (50nmol/L) jako wskaźniki VDD, przy czym 10ng/mL (25nmol/L) uznaje się za ciężką VDD, a 10-19ng/mL (25-49nmol / L) za niedobór ViD. Poziom ViD

• •

  Towarzystwo endokrynologiczne (USA) proponuje VDD w obecności poziomów vid poniżej 20ng/mL i niedoboru ViD między 20-30ng/mL (50-75nmol / L).W praktyce klinicznej stężenie 25(OH)D byłoby wystarczające, gdyby stężenie 25 (OH) D było większe niż 30ng/mL., Niektórzy autorzy popierają to ograniczenie stężenia dla zdrowia układu mięśniowo-szkieletowego i metabolizmu mineralnego (zapobieganie krzywicy i osteomalacji, podwyższony poziom PTH, złamania osteoporotyczne i upadki u osób starszych)34

główne różnice między IOM32 a społeczeństwem Endokrynologicznym33 to ogólne punkty końcowe dotyczące zdrowia., IOM wydaje zalecenia w celu zapewnienia zdrowia szkieletowego i sugeruje, że brak jest dowodów na poparcie zaleceń dotyczących potencjalnych korzyści nie-szkieletowych z ViD, biorąc pod uwagę, że osoby z poziomami niższymi niż 20ng / mL nie są niedoborowe, ponieważ 97% osób z tymi poziomami ma odpowiedni stan kości.,

społeczeństwo Endokrynologiczne33 uważa, że stężenia w surowicy wyższe niż 30ng/mL przynoszą większe korzyści dla zdrowia w porównaniu z poziomem 20ng/mL, oraz że zdrowie szkieletu nie jest gwarantowane przy stężeniach niższych niż 30ng/mL; dane te są poparte trzema domniemanymi obserwacjami:

• •

  wzrost PTH osiąga plateau, gdy stężenie 25(OH)D w surowicy wynosi ≥30ng/mL;

• •

• •

  wchłanianie wapnia jest maksymalne dla stężenia w surowicy 30ng/ml.,

metoda wykrywania

poziomy w surowicy 25(OH)D są najlepszymi wskaźnikami stanu ViD; jednak problemy metodologiczne ograniczają porównania między badaniami, a także przyjęcie odcięcia w celu zdefiniowania hipowitaminozy D. 4

biorąc pod uwagę zastosowaną metodę, ważne jest, aby zapytać:

• 1)

  czy metoda określa ilościowo rzeczywisty poziom ViD? i

• 2)

  Czy wyniki te są powtarzalne i porównywalne między laboratoriami?,4

chromatografia cieczowa sprzężona ze spektrometrią mas (LC-MS/MS) była zalecana jako preferowana metoda przez National Diet and Nutrition Survey.34 ogólnie rzecz biorąc, wszystkie dostępne metody są ważne do wykrywania ciężkich VDD. Jeśli chodzi o umiarkowany niedobór, istnieje ryzyko błędu, które można zmniejszyć, biorąc pod uwagę wartości referencyjne każdego laboratorium; jednak w badaniach naukowych stosowane metody powinny być znormalizowane.,6

zalecenia

Jeśli główne źródło ViD pochodzi z ekspozycji na światło słoneczne, trudno jest ustalić ogólne wymagania dotyczące spożycia, zwłaszcza ze względu na wiele zmiennych związanych z jego niedoborem.6

Tabela 1 pokazuje różne zalecane dzienne dawki ViD. Chociaż IOM zaleca dzienne spożycie 200iu ViD, było to niewystarczające, aby utrzymać stężenie 25 (OH) D powyżej 50nmol / L.,35 Z drugiej strony, uznając, że wyłączenie zwykłej ekspozycji na światło słoneczne stanowi zagrożenie dla VDD, nie wiadomo, jaki poziom ekspozycji jest bezpieczny i wystarczający do utrzymania odpowiedniego poziomu ViD.35Table 2 pokazuje różną zawartość żywności wzmocnionej ViD i nie wzmocnionej ViD dostępnej do spożycia w Stanach Zjednoczonych. W Brazylii takie dane są rzadkie i najczęściej nie odzwierciedlają zawartości wszystkich dostępnych przetworzonych produktów spożywczych.