Frontiers in Pharmacology (Polski)

Tabela 4 działania leków ziołowych w leczeniu PCOS.

Tabela 5 mechanizmy działania leków ziołowych na PCOS.,

dyskusja

nasz przegląd literatury opublikowanej do 30 czerwca 2018 r.podsumował wyniki badań in vitro i In vivo dotyczących skuteczności leków ziołowych w leczeniu modelu PCOS. Stwierdzono, że w sumie cztery związki wyizolowane z ziół (6 badań), dziewięć pojedynczych ekstraktów ziołowych (11 badań) i dziewięć wywarów ziołowych (10 badań) mają działanie hamujące na PCOS., Według wyników zgłoszonych, leki ziołowe znormalizowały hormony żeńskie, zmniejszyły hormony męskie, odzyskały cykl Rui, poprawiły insulinooporność i poprawiły metabolizm lipidów. Odkryliśmy, że potencjalna aktywność hamująca leków ziołowych może wpływać na różne aspekty PCOS, z korzystnym działaniem leków ziołowych wynikającym głównie z działania przeciwzapalnego, stresu antyoksydacyjnego, hamowania autofagii lub apoptozy i redukcji NGF jajników.,

leki ziołowe mogą hamować stany zapalne PCOS

ostatnie badania wykazały etiologię i patologię PCOS. Naukowcy odkryli, że w mikrośrodowisku pacjentów z PCOS łagodne przewlekłe zapalenie jest cechą charakterystyczną zespołu (Nestler, 2000). PCOS ma znaczenie w przewlekłym zapaleniu (Benson et al., 2008), a makrofagi były jego główną patogenezą (Wu et al., 2004). Makrofagi jajników wytwarzają cytokiny, chemokiny i czynniki wzrostu zarówno w procesach normalnych, jak i zapalnych jajnika., Makrofagi mogą organizować apoptozę i przebudowę tkanek, które biorą udział w folikulogenezie, owulacji i tworzeniu ciałka żółtego (Benson et al., 2008). Biorąc pod uwagę krytyczną rolę makrofagów w PCOS (Benson et al., 2008), liczne badania porównywały stężenia cytokin w surowicy i w płynach pęcherzykowych u pacjentów z PCOS. Stężenia TNF-α i IL-6 w surowicy i płynach pęcherzykowych były podwyższone u pacjentów z PCOS bez otyłości i bez cukrzycy leczonych gonadotropinami (Amato i wsp., 2003)., Białko zapalne makrofagów-1α i MCP-1 były zwiększone u pacjentów z PCOS i związane z otyłością (Glintborg et al., 2009). Inos, cyklooksygenaza-2 (COX-2) i aktywność transformującego czynnika wzrostu (TGF)-β były zwiększone w jajnikach pacjentów z PCOS (Elia et al., 2006; Hatzirodos et al., 2011), a aktywność iNOS i COX-2 zapobiegała podawaniu metforminy (Elia et al., 2006). Wyniki te sugerują, że układ odpornościowy ma znaczenie dla patogenezy PCOS., Dlatego nowe środki zaradcze ukierunkowane na ten proces zapalny mogą być terapeutyczną alternatywą dla obecnego leczenia.

w tym przeglądzie irydoidy znacząco hamowały ekspresję IL-1β, IL-6, IL-10 i Inos, hamując w ten sposób stany zapalne (Zuo et al., 2017). Kwercetyna również znacząco obniżyła poziomy IL-1β, IL-6 i TNF-α i zmniejszyła translokację jądrową czynnika jądrowego kappa B (NF-kB)w insulinoopornym modelu szczura PCOS (Wang et al., 2017)., Przed podaniem KOK zmniejszyła się zwiększona ekspresja Zjonizowanej cząsteczki adaptera wiążącego wapń -1 ( + ) makrofagów w warstwie komórkowej torbieli i zromy. KOK zwiększał również ekspresję mRNA CD11b i CD3 w tkance jajnikowej PCOS. Przed podaniem KOK znacząco zmniejszał zwiększone poziomy IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, MCP-1 i iNOS; oraz zwiększał zmniejszoną ekspresję mRNA naskórkowego czynnika wzrostu i TGF-β w jajnikach PCOS., Wyniki te wykazały, że KOK reguluje ekspresję mediatorów zapalnych w modelu PCOS indukowanym dehydroepiandrosteronem (DHEA) (Jang et al., 2014). Mediatory zapalne zostały również regulowane w endometrium macicy przez podawanie Koka, co wykazano, że zapobiega rozrostowi endometrium w modelach PCOS (Lee et al., 2016). Wykazano również, że TNF-α w surowicy i prostaglandyny E (PGE) w jajniku zostały zmniejszone przez IMODs (Rezvanfar et al., 2012).,

leki ziołowe mogą złagodzić stres oksydacyjny w PCOS

reaktywne formy tlenu są ważnymi cząsteczkami sygnałowymi w regulacji funkcji fizjologicznych w reprodukcji kobiet, w tym steroidogenezy, folikulogenezy, dojrzewania oocytów, funkcji ciałka żółtego i luteolizy (Agarwal et al., 2005). Ponadto odgrywają kluczową rolę w patologicznych procesach reprodukcji kobiet (Agarwal et al., 2003; Agarwal i in., 2008)., Stres oksydacyjny jest stanem, w którym równowaga między zdolnością antyoksydacyjną organizmu a toksycznymi produktami pochodzenia tlenowego i/lub azotowego jest zaburzona. W związku z tym wolne rodniki są niedostatecznie odtruwane przez przeciwutleniacze komórkowe. Stres oksydacyjny odgrywa ważną rolę w reprodukcji kobiet (Ruder et al., 2008; Ruder i in., 2009; Vakilian et al., 2009), i jest coraz więcej literatury na temat wpływu zwiększonych markerów stresu oksydacyjnego u niepłodnych kobiet, i na ich udział w patofizjologii PCOS (Joo et al., 2010; Mohamadin i in., 2010)., PCOS charakteryzuje się przewlekłym zapaleniem, stresem oksydacyjnym i nieprawidłową ekspresją mikroRNA (Zhao et al., 2015; Zuo et al., 2016). Ponieważ wiadomo, że stan zapalny i stres oksydacyjny są ściśle powiązane, podwyższony stres oksydacyjny zwykle wynika i prowadzi do stanu zapalnego (Zuo et al., 2016). Trudno jest oddzielić stan zapalny od stresu oksydacyjnego, a w ostatnich latach zaproponowano, że stan zapalny i stres oksydacyjny stanowią główną podstawę występowania choroby (Duleba and Dokras, 2012).

w tej recenzji IMODs (Rezvanfar et al.,, 2012) i irydoidy (Zuo et al., 2017) wykazały pozytywny wpływ na stres oksydacyjny / nitrozacyjny, bezpośrednio lub pośrednio, głównie poprzez redukcję wolnych rodników i hamowanie cytokin zapalnych u szczurów PCOS. Podawanie Imodów znacznie zmniejszyło peroksydację lipidów (marker stresu oksydacyjnego) i zwiększyło poziomy dysmutazy ponadtlenkowej, katalazy i peroksydazy glutationowej (markery potencjału przeciwutleniającego) w PCOS wywołanym hiperandrogenizmem. Ponadto poziomy nadtlenoazotanu (markera stresu nitrozacyjnego), TNF-α i PGE zostały znacznie zmniejszone przez iMod., Ponadto, te efekty stosowania iMod były zgodne z danymi histologicznymi, które wykazały znaczącą poprawę mikroskopowych cech folikulogenezy w porównaniu z tymi w grupie kontrolnej (Rezvanfar et al., 2012). System sygnalizacji NF-kB jest znany jako dominujący paradygmat dla określonych cząsteczek transdukcji sygnału, aktywacji genów i białek regulacyjnych w odpowiedzi na zapalenie (Ivanenkov et al., 2011)., Irydoidy skutecznie osłabiły lipopolisacharyd wywołany podwyższeniem poziomu fosforylacji IkB, obniżeniem poziomu ekspresji IkB i obniżeniem NF-kB P65, co wskazuje,że irydoidy wywierają swoje działanie przeciwutleniające za pośrednictwem szlaku NF-kB (Zuo et al., 2017).

leki ziołowe mogą regulować apoptozę i/lub autofagię w PCOS

przeżycie lub śmierć komórek ziarniniaków jest uznawany za krytyczny czynnik wpływający na los pęcherzyków (Matsuda et al., 2012). Apoptoza i autofagia to dwie formy zaprogramowanej śmierci komórki., Autofagia jest procesem, w którym autofagosom, który jest pęcherzykiem dwu błonowym, przenosi materiał cytoplazmatyczny do lizosomu (Mizushima i Komatsu, 2011). Stwierdzono, że zarówno apoptoza, jak i autofagia mogą być indukowane w komórkach ziarnistych i że biorą udział w kontroli rozwoju pęcherzyków (Choi et al., 2010; Choi et al., 2013). Komórki ziarniniakowe są rozpoznawane jako kluczowe podmioty w rozwoju pęcherzyków. Wytwarzają estradiol, insulinopodobne czynniki wzrostu i inne cytokiny w jajniku i ekspresują receptory dla estradiolu, LH i FSH (Juengel et al.,, 2006), z których wszystkie uczestniczą w regulacji rozwoju pęcherzyków. Tak więc, wszelkie zaburzenia komórek ziarnistych może prowadzić do nieuporządkowanego rozwoju pęcherzyków.

w ostatniej dekadzie zidentyfikowano szlaki sygnałowe związane z autofagią i ich główne regulatory białkowe. Białko związane z mikrotubulami szczura 1 łańcuch lekki 3 jest związane z przetwarzaniem błony autofagosomu (Kabeya et al., 2000). Wykazano również, że Beclin-1 odgrywa kluczową rolę w tworzeniu autofagosomów (Von Hoven et al., 2012)., Ponadto, poprzednie badania zidentyfikowały supresor guza p53 (p53)jako podwójny modulator autofagii w regulacji śmierci lub przeżycia komórek (Vousden and Ryan, 2009; Zhang et al., 2010). Przy niskim poziomie energii, kinaza białkowa aktywowana przez monofosforan adenozyny (AMPK), która jest aktywowana przez p53, jest w stanie aktywować kompleks stwardnienia guzowatego 2, a tym samym hamować aktywność rapamycyny (mTOR) u ssaków i zwiększać autofagię (Feng et al., 2007)., W tym przeglądzie p53, który jest aktywowany przez gzykf w jądrze, z kolei aktywuje AMPK i sestrynę, działając jako sprzężenie zwrotne w hamowaniu mTOR, aktywując w ten sposób autofagię. Autofagia jest również modulowana przez ścieżki sygnałowe fosfoinozytydu 3-kinazy/kinazy białkowej B (PI3K/Akt) (Pyo et al., 2012). W tym przeglądzie XYS złagodził redukcję fosforylacji polipeptydu kinazy S6 kinazy rybosomalnej i I Akt, a także wzrost konwersji łańcucha świetlnego białka związanego z mikrotubulami 3 – I do konwersji łańcucha świetlnego białka związanego z mikrotubulami 3-II ZARÓWNO in vivo, jak i in vitro (Sun et al., 2017).,

endometria u większości pacjentów z PCOS jest gęsta i wykazuje prosty, skomplikowany lub nietypowy rozrost lub złośliwą transformację, która może być skorelowana z apoptozą komórek endometrium (Villavicencio et al., 2007). Hiperandrogenizm wywołany przez DHEA jest związany z większą liczbą komórek apoptotycznych w endometrii, a metformina (środek insulinomimetyczny lub uczulający na insulinę) jest w stanie zmniejszyć zwiększoną liczbę komórek apoptotycznych (Elia et al., 2009). W tym przeglądzie oceniano apoptotyczną śmierć komórek poprzez barwienie TUNELA., Komórki apoptotyczne były rzadko wykrywane przez barwienie tunelowe w tkance macicy w grupie pozorowanej lub samej KOK. Zwiększono jednak liczbę komórek TUNELOWO-dodatnich w endometrii grupy DHEA. Zwiększona liczba komórek apoptotycznych została znacząco zmniejszona po podaniu KOK. Wyniki te wskazują, że przed podaniem KOK hamowało deformację endometrium wywołaną przez DHEA poprzez zmniejszenie apoptozy endometrium (Lee et al., 2016).,

leki ziołowe mogą obniżać poziom NGF w PCOS

poprzednie badania wykazały, że PCOS jest związany z nieprawidłową aktywacją współczulnego układu nerwowego, co powoduje wzrost nerwów katecholaminergicznych (Semenova, 1969), zaburzenia metabolizmu noradrenaliny (Garcia-Rudaz et al., 1998) i zwiększoną aktywność nerwów współczulnych przez nerw jajnikowy górny (Lara et al., 1993)., Rozwój i funkcja unerwienia współczulnego jajnika zależą od jajnika do produkcji NGF, neurotrofiny pochodzącej od celu wymaganej do rozwoju obwodowego układu współczulnego (Levi-Montalcini, 1987). Rodzina neurotrofin, implikuje receptor NGF i mRNA NGF w owulacji i w patofizjologii PCOS (Lara et al., 2000; Stener-Victorin et al., 2003). W jajnikach szczurów, NGF jest głównie syntetyzowany w komórkach ściany pęcherzyka (Dissen et al.,, 1996), a w PCOS aktywacja NGF może być czynnikiem zaangażowanym w zwiększenie odpływu noradrenaliny do gruczołu, który jest indukowany przez walerianian estradiolu (EV) (Lara et al., 2000) PCOS wykazuje wysoką wewnątrznowariańską gęstość włókien nerwowych, która jest związana z hiperresponsyjnością współczulną (Stener-Victorin et al., 2003).

w tej recenzji podawanie ziołowych formuł Changbudodam-Tang i Yongdamsagan-Tang znacznie zmniejszyło podwyższony NGF w jajnikach z niewielkim wpływem na tkankę mózgową (Lee et al., 2003)., HemoHIM znormalizował również NGF, obniżył wysoką liczbę pęcherzyków antralnych i zwiększył liczbę ciałek żółtych w PCOS. Wyniki te są zgodne z wynikami poprzednich badań nad korzystnym wpływem HemoHIM w zapobieganiu i leczeniu PCOS (Pak et al., 2009). Ponadto administracja koreański czerwony ekstrakt żeń-szenia (Pak et al., 2009; Jung et al., 2011) i koreański czerwony żeń-szeń razem saponiny (Pak et al., 2005) znacznie zmniejszyła ekspresję białka NGF i mRNA NGF, w porównaniu z tymi występującymi w jajnikach leczonych EV.,

w badaniu dokonano przeglądu danych dotyczących leków ziołowych, które mogą być stosowane w leczeniu PCOS i związanych z nimi objawów, a wyniki mają na celu zwiększenie zrozumienia przez lekarzy mechanizmów działania leków ziołowych w leczeniu PCOS. Głównym ograniczeniem naszego badania jest niejednorodność interwencji. Ponadto w naszym badaniu nie przeprowadzono oceny jakości każdego badania ani ilościowej syntezy wyników. Uzasadnione są dalsze badania, które obejmują metodologiczną ocenę jakości i ilościową syntezę wyników.,

wnioski

w tym przeglądzie w sumie 27 badań z udziałem 22 leków ziołowych wykazywało korzystny wpływ na PCOS. Interwencje ziołowe w 27 badaniach obejmowały cztery związki wyizolowane z ziół( 6 badań), dziewięć pojedynczych ekstraktów ziołowych (11 badań) i dziewięć wywarów ziołowych (10 badań). Wykazano, że leki ziołowe normalizują żeńskie hormony, zmniejszają męskie hormony, odzyskują cykl Rui, poprawiają insulinooporność i poprawiają metabolizm lipidów w PCOS., Mechanizmy leżące u podstaw korzystnego wpływu leków ziołowych na PCOS są związane z działaniem przeciwzapalnym, stresem antyoksydacyjnym, hamowaniem autofagii i (lub) apoptozy oraz redukcją NGF jajników. Leki ziołowe można uznać za obiecujące zasoby w rozwoju skutecznych środków terapeutycznych dla PCOS.

wkład autora

i-HC i KP zaprojektowały opracowanie. C-YK i KP przeszukali artykuły i przeanalizowali dane. KP napisał manuskrypt, a i-HC poprawiło go. Wszyscy autorzy przyczynili się do powstania artykułu i zatwierdzili nadesłaną wersję.,

finansowanie

praca ta była wspierana przez National Research Foundation of Korea (NRF) grant finansowany przez rząd Korei (MSIP) (No.NRF-2017r1c1b1006387) i koreańskie Towarzystwo żeń-szenia (2019).

konflikt interesów

autorzy oświadczają, że badanie zostało przeprowadzone przy braku jakichkolwiek relacji handlowych lub finansowych, które mogłyby być interpretowane jako potencjalny konflikt interesów.,terol; LH, Luteinising hormone; MCP, monocyte chemoattractant protein; MeSH, medical subject heading; mTOR, inhibit mammalian target of rapamycin; NF-κb, nuclear factor kappa B; NGF, nerve growth factor; p53, tumor suppressor p53; PCOS, polycystic ovary syndrome; PGE, prostaglandin E; PI3K, phosphoinositide3-kinase; SD, Sprague Dawley; SHBG, sex hormone binding globulin; TC, Total cholesterol; TG, Triglyceride; TGF, transforming growth factor; TNF, tumor necrosis factor; TUNEL, terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling; VLDL-C, Very low density cholesterol; XYS, Xiao-Yao-San.,