czy pacjenci z nadciśnieniem powinni przyjmować aspirynę? Raport Food and Drug Administration

wyraźnie ustalono, że pacjenci, którzy mieli Zdarzenie wieńcowe, takie jak zawał mięśnia sercowego (MI) lub operacja pomostowania, powinni przyjmować małą dawkę aspiryny, aby zapobiec nawrotom. Korzyści ze stosowania aspiryny u pacjentów o niższym poziomie ryzyka są bardziej kontrowersyjne, ponieważ zapobieganie zawału mięśnia sercowego musi być zrównoważone z ryzykiem krwawienia, zarówno w jelitach, jak iw mózgu w celu wytworzenia udaru krwotocznego., Wydaje się, że problem, czy pacjentom z nadciśnieniem tętniczym należy zalecić rutynowe przyjmowanie aspiryny, został rozwiązany w badaniu Hypertension Optimal Treatment (HOT), w którym prawie 19 000 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym losowo przydzielono do grupy przyjmującej aspirynę 75 mg/d lub placebo, a następnie przez 5 lat. Wynik, który został opublikowany w 1998 roku, stwierdził, że aspiryna zmniejszyła poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe o 15% (p =0,03), a wszystkie MIs o 36% (p =0,002). Nie stwierdzono wpływu na częstość udarów mózgu., Aby spojrzeć na korzyści z badania na gorąco, wykazano, że niska dawka aspiryny zapobiegała od jednego do dwóch poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych na 1000 pacjento-lat (co odpowiada 100 pacjentom leczonym przez 10 lat). Innymi słowy, 176 pacjentów musiałoby być leczone przez 4 lata, aby zapobiec jednemu zdarzeniu. Wnioski z tej analizy były następujące: „można zatem zalecić skojarzenie kwasu acetylosalicylowego z leczeniem przeciwnadciśnieniowym, pod warunkiem, że ciśnienie krwi jest dobrze kontrolowane i starannie oceniane jest ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego i nosa.,”Zgodnie z tym wynikiem, ostatni siódmy raport Wspólnego Komitetu Krajowego ds. zapobiegania, wykrywania, oceny i leczenia wysokiego ciśnienia krwi stwierdził, że” terapia aspiryny w niskich dawkach powinna być rozważana tylko wtedy, gdy jest kontrolowana ze względu na zwiększone ryzyko udaru krwotocznego, gdy nadciśnienie nie jest kontrolowane.”Więc tam, można by pomyśleć, sprawa powinna odpocząć.,

rzeczywiście mogłoby tak być, gdyby Amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) nie zgodziła się na rozpatrzenie „petycji Obywatelskiej” przedstawionej przez Bayer HealthCare, wiodącego producenta aspiryny, stwierdzając, że „aspiryna powinna być zalecana dla osób, które A) mają 10% lub większe ryzyko wystąpienia zdarzeń w ciągu 10 lat lub B), dla których istnieją pozytywne korzyści, zgodnie z oceną ich świadczeniodawców opieki zdrowotnej.,”Podobny wniosek został złożony wcześniej, a Cardiorenal komitet doradczy FDA przeglądu dowodów w 1989 roku, ale stwierdził, że nie było wystarczających dowodów na poparcie roszczenia prewencji pierwotnej. W tym czasie były tylko dwa badania prewencji pierwotnej, opublikowane w 1988 i 1989, oba z wykorzystaniem mężczyzn lekarzy jako przedmiotów. Pierwszym z nich było badanie brytyjskich lekarzy, w którym nie stwierdzono ogólnej korzyści u 5138 lekarzy leczonych aspiryną w dawce 500 mg lub placebo przez 6 lat, a także stwierdzono większe ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego., Drugim było badanie lekarskie, które randomizowało 22 000 lekarzy do dawki 325 mg aspiryny lub placebo co drugi dzień. Badanie zostało przedwcześnie zakończone z powodu znacznego zmniejszenia liczby przypadków śmiertelnych i niedojrzałych.

od tego czasu opublikowano trzy inne badania prewencji pierwotnej: Thrombosis Prevention Trial (TPT), Primary Prevention Project (PPP) i HOT., Te pięć badań, w których uczestniczyło łącznie 55 000 uczestników, zostało zweryfikowanych w metaanalizie przez US Preventive Services Task Force w 2002 roku, która oszacowała ryzyko i korzyści związane ze stosowaniem aspiryny zgodnie z poziomem ryzyka choroby wieńcowej (CHD) u pacjentów. Cztery z pięciu badań (wyjątkiem było badanie British Doctors) wykazały zmniejszenie MIs, ale żadne nie wykazało żadnej różnicy w ogólnej śmiertelności., W analizie przyjęto, że liczba przypadków nieprawidłowego leczenia byłaby proporcjonalna do ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego u pacjentów oraz że ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego i udarów krwotocznych będzie takie samo u pacjentów o niskim i wysokim ryzyku. Szacunki, które doprowadziły do tego, że grupa zadaniowa zaleciła aspirynę pacjentom o umiarkowanym ryzyku (10% w ciągu 10 lat), mówiły, że w ciągu 5 lat, jeśli 1000 takich pacjentów przyjmowało aspirynę, 14 MIs byłoby zapobiegane kosztem jednego udaru krwotocznego i trzech dużych krwawień żołądkowo-jelitowych., American Diabetes Association doszło do podobnych wniosków: „rozważmy terapię aspiryną jako strategię zapobiegania pierwotnemu u mężczyzn i kobiet wysokiego ryzyka z cukrzycą typu 1 lub typu 2.”American Heart Association było bardziej ostrożne ze swoim stwierdzeniem:” dodatkowe dane dotyczące profilaktyki pierwotnej są potrzebne do pełnej oceny stosunku korzyści do ryzyka aspiryny.”

Pierwsza miała związek z obecną i przewidywaną zachorowalnością na CHD., Po pierwsze, chociaż w ciągu ostatnich 20 lat odnotowano dobrze nagłośnione zmniejszenie śmiertelności z CHD, liczba nowych przypadków nie spadła. Po drugie, obecna epidemia otyłości spowoduje znaczny wzrost liczby nowych przypadków w nadchodzących latach. Po trzecie, 20% przypadków to nagła śmierć. Po czwarte, zastoinowa niewydolność serca, która jest głównym wynikiem CHD, jest jedną z niewielu chorób przewlekłych, na które częstość występowania i śmiertelność wzrosła każdego roku w ciągu ostatnich 25 lat.,

biorąc pod uwagę te argumenty i zalecenia uznanych organów, można oczekiwać, że komitet doradczy FDA chętnie zgodzi się na petycję obywatelską. W rzeczywistości komisja, której jestem członkiem, głosowała 11 do 3 przeciwko proponowanej zmianie oznakowania. Było wiele powodów, które sugerowały, że dowody nie były tak solidne, jak pierwotnie proponowano. Te niedźwiedź będzie w niektórych szczegółach, ponieważ argumenty mają do czynienia z tym, jak dane z badań klinicznych są analizowane i prezentowane., Po pierwsze, gdy zbadano rzeczywiste 10-letnie ryzyko choroby przenoszonej drogą płciową w badaniach prewencji pierwotnej, tylko jedno (TPT) należało do grupy „umiarkowanego ryzyka” (10% -20% w okresie 10 lat); pozostałe były mniejsze niż 10%. TPT wykazało 32% zmniejszenie Niefatalnego MIs z aspiryną i mniejsze zmniejszenie wszystkich MIs (29%)., U pacjentów wysokiego ryzyka aspiryna zmniejsza ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń naczyniowych o około 25%, a także zmniejsza ryzyko udarów i śmiertelności, co bardzo różni się od badań prewencji pierwotnej, co, jak twierdzili recenzenci FDA, utrudnia ekstrapolację z jednej grupy ryzyka do drugiej. Większość pacjentów z nadciśnieniem tętniczym należy do grup umiarkowanego lub wysokiego ryzyka, zwłaszcza w wieku powyżej 60 lat.,

w analizie przedstawionej we współpracy Trialistów przeciwzakrzepowych zebrano dane z pięciu badań prewencji pierwotnej i pogrupowano poszczególnych uczestników w trzy grupy ryzyka: niskie (<10% ryzyko zachorowania na CHD w ciągu 10 lat), umiarkowane (10% -19%) i wysokie (>20% ryzyka). Zgodnie z oczekiwaniami zdecydowana większość należała do grupy niskiego ryzyka., W grupie umiarkowanego ryzyka zmniejszenie zawału mięśnia sercowego było podobne do ogólnych wyników (zmniejszenie o 35%), ale wzrost liczby udarów (33%) był znacznie większy niż w całej próbie (spadek o 9% w grupie niskiego ryzyka).

jednym z problemów było to, że z wyjątkiem TPT, gdzie było marginalne zmniejszenie wszystkich MIs (p<0.,W każdym przypadku było to zmniejszenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych lub połączenie śmiertelnych i niezakończonych zgonem punktów końcowych z przyczyn sercowo-naczyniowych (zawał mięśnia sercowego i udar mózgu, zgon i niezakończony zgonem). Nawet w PHS, który został przerwany przedwcześnie z powodu dramatycznej redukcji MIs o 44%, nie było sugestii o jakimkolwiek wpływie na śmiertelność, która była podanym pierwotnym punktem końcowym. PPP zostało również wcześniej zakończone, stwierdzając, że ” aspiryna obniżyła częstotliwość wszystkich punktów końcowych.,”Nie osiągnięto jednak pierwotnego punktu końcowego (poważne śmiertelne i niezarobkowe zdarzenia sercowo-naczyniowe) (chociaż względne ryzyko wynosiło 0,71, przedział ufności wynosił 0,48-1,04, co wskazuje na brak znaczenia). Podobnie, pomimo zmniejszenia MIs (ryzyko względne wynosiło 0, 69), efekt nie był znaczący. Istotne były „całkowite zdarzenia sercowo-naczyniowe lub choroby”, które obejmowały takie elementy, jak dławica piersiowa i przemijające ataki niedokrwienne. Twierdzenie o pozytywnych wynikach, gdy pierwotny punkt końcowy nie jest spełniony, może wydawać się rozsądne, ale może również prowadzić do kłopotów., Jak stwierdzono w wiodącym podręczniku dotyczącym badań klinicznych, ” wykluczenie randomizowanych uczestników lub obserwowanych wyników lub zmiennych odpowiedzi może prowadzić do stronniczych wyników o nieznanej wielkości lub kierunku.”Na myśl przychodzi kilka przykładów nieoczekiwanych pozytywnych wyników, które nie były częścią pierwotnych hipotetycznych punktów końcowych, takich jak prospektywna randomizowana ocena przeżycia amlodypiny (PRAISE) i ocena losartanu w badaniach w podeszłym wieku (ELITE), które doprowadziły do większych badań, które miały negatywne wyniki-ELITE II i PRAISE-2., Co ciekawe, chociaż wyniki PRAISE-2 (badanie wpływu amlodypiny na śmiertelność u pacjentów z niewydolnością serca) zostały przedstawione na spotkaniu American College of Cardiology w 2000 roku, ostateczne Wyniki nie zostały jeszcze opublikowane.

kolejna kwestia dotyczyła rodzaju zawału mięśnia sercowego, któremu zapobiegała aspiryna. Jak podkreślono w innych analizach, analiza FDA wykazała stałe zmniejszenie zawału mięśnia sercowego niezarobkowego, ale brak wpływu na śmiertelne zawały mięśnia sercowego; jednak względna liczba śmiertelnych zawałów mięśnia sercowego była stosunkowo niewielka (16% całości)., Stwierdzenie w gorącej publikacji, że aspiryna zmniejszyła ogólne zdarzenia sercowo-naczyniowe o 15%, a wszystkie Błędy o 36% , jest w rzeczywistości mylące, ponieważ te analizy wykluczyły ciche błędy. HOT trialiści w rzeczywistości zebrali dane na temat silent MIs, które zostały zdiagnozowane przez porównanie elektrokardiogramów (EKG) wykonanych na początku i na końcu badania. Uzasadnieniem wyłączenia cichego MIs z ostatecznej analizy było ” aby wyniki były porównywalne z wynikami innych badań interwencyjnych, a ponieważ nie można było uzyskać 14% EKG, ciche zawały mięśnia sercowego analizowano oddzielnie.,”Jak pokazano w jednej z tabel w oryginalnej publikacji, kiedy milczące MIs zostały włączone do kategorii „wszystkie zawały mięśnia sercowego”, nie było już żadnego znaczącego wpływu aspiryny. Liczba silent MIs W HOT nie była trywialna: 39% całkowitej liczby, a w rzeczywistości była ich większa liczba w grupie otrzymującej aspirynę niż w grupie placebo (75 vs.57)., Ponieważ nie mamy sposobu, aby dowiedzieć się, czy nasi pacjenci będą mieli nonfatal i nonsilent MI w przeciwieństwie do niektórych innych zdarzeń sercowo-naczyniowych, zalety przyjmowania aspiryny dla pacjentów, którzy jeszcze nie zadeklarowali, jakiego rodzaju Zdarzenie będą doświadczać, są w najlepszym razie marginalne.

Tak więc wyniki gorącego badania dotyczącego wpływu aspiryny stoją lub spadają w zależności od tego, czy silent MIs są zawarte, czy nie., Ponieważ milczące dane MI zostały zebrane i przeanalizowane, wydaje się, że bagatelizowanie ich znaczenia w gorącym raporcie było decyzją post hoc. Dane zostały zawarte w jednej z tabel w artykule (tabela VI), ale stwierdzenia w dyskusji, że dochodzenie „dostarcza bardzo jasnych dowodów istotnego korzystnego działania kwasu acetylosalicylowego na śmiertelne i niefatalne ostre zawały mięśnia sercowego „i że” włączenie cichego zawału mięśnia sercowego wśród zdarzeń ograniczyło korzyści płynące z kwasu acetylosalicylowego”są nieszczere. , Włączenie silent MIs nie „ograniczało” korzyści – niweczyło je.

głównym argumentem przemawiającym za włączeniem silent MIs jest to, że przewidują one niekorzystny wynik. Tak więc w badaniu Framingham Heart 25% MIs zostało wykrytych przez rutynowe badanie EKG, które nie powodowało żadnych objawów lub nietypowych, które nie doprowadziły do klinicznej diagnozy MI., Obserwacja tych pacjentów wykazała, że nierozpoznane zawały były tak samo prawdopodobne, jak rozpoznane, prowadzące do śmierci, niewydolności serca lub udarów mózgu, a w badaniu Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT), 25% MIs zostało rozpoznanych tylko przez zmiany EKG, bez historii hospitalizacji. Te ciche MIs niosły rokowanie podobne do tych, które zostały zdiagnozowane klinicznie.

problemem była również kwestia wpływu aspiryny na kobiety. Tylko dwa z pięciu badań obejmowały Kobiety (HOT i PPP)., W większym z nich, w badaniu HOT, nie stwierdzono wpływu aspiryny na śmiertelne lub niefatalne MIs. Badanie zdrowia kobiet powinno pomóc odpowiedzieć na to pytanie

większość badań nie dotyczyła kwestii nadciśnienia tętniczego. TPT obejmował pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (do ciśnienia krwi 170/100 mm Hg), ale średnie ciśnienie skurczowe przy wejściu wynosiło 139 mm Hg., Analiza podgrup TPT wykazała, że nie było korzyści ze stosowania aspiryny u pacjentów, u których ciśnienie skurczowe wynosiło >145 mm Hg, ale stwierdzono zmniejszenie MIs o 25% u pacjentów z ciśnieniem między 130 A 145 mm Hg. Badanie HOT wykazało, że u osób, u których ciśnienie krwi jest dobrze kontrolowane, aspiryna przynosi ogólną korzyść netto, jeśli ciche MIs są wykluczone, chociaż było to dość małe. Korzyści wystąpiły u pacjentów, u których ciśnienie krwi było bardzo dobrze kontrolowane (ciśnienie rozkurczowe poniżej 85 mm Hg), ale nie u pacjentów, u których ciśnienie było wysokie., Niestety nie podano odpowiedniego ciśnienia skurczowego. Stwierdzono również istotną korzyść u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub którzy weszli do badania z bardzo wysokim ciśnieniem skurczowym (>180 mm Hg). Autorzy badania zalecili stosowanie aspiryny w małych dawkach u pacjentów, u których ciśnienie krwi jest dobrze kontrolowane, szczególnie jeśli są oni narażeni na wysokie ryzyko chorób serca, a także jeśli mają pewien stopień uszkodzenia nerek.,

decyzja o zaleceniu pacjentowi bez objawów przyjmowania leku do końca życia, który ma bardzo małą szansę na zapobieganie zdarzeniu niepożądanemu i jeszcze mniejszą szansę, że może to spowodować inny rodzaj zdarzenia niepożądanego, nie jest podejmowana lekko. Ani pacjenci, ani lekarze nie są przyzwyczajeni do oceny ryzyka pod względem ilościowym, ale jest to coś, w czym będziemy musieli się poprawić., W miarę jak praktyka medycyny ewoluuje w kierunku zapobiegania chorobom, a nie leczenia ostrych katastrof, proces decyzyjny staje się jednym z odcieni szarości w przeciwieństwie do czerni i bieli. Wymaga to lepszego informowania naszych pacjentów o ryzyku, dla których może nie być intuicyjnie oczywiste, że 10-letnie ryzyko zawału serca na poziomie 15% jest uważane za umiarkowane, podczas gdy 25% ryzyko jest uważane za wysokie. Jeśli nasza rada ma być przestrzegana, będzie to musiała być wspólna decyzja zarówno pacjenta, jak i lekarza.