dyskusja

przypadki zostały zebrane przy użyciu wielokrotnego ustalenia. Była tylko jedna regionalna Służba genetyczna, w której nie było możliwe zbieranie danych ani z służby klinicznej, ani laboratoryjnej, chociaż przypadki z tego obszaru były zbierane za pośrednictwem innych źródeł. W rezultacie uważamy, że osiągnęliśmy wysoki poziom pewności, chociaż istnieje kilka potencjalnych źródeł stronniczości związanych z projektowaniem badań i zbieraniem przypadków.,

Po pierwsze, retrospektywne gromadzenie danych skutkuje nieuniknionym niedostatecznym stwierdzeniem starszych przypadków w badaniu, zwłaszcza tych, którzy zmarli i nie są już pod opieką usług genetyki klinicznej. Wiele laboratoriów przeniosło się na Komputerowe systemy baz danych pod koniec lat 80. do wczesnych lat 90. lub zmieniło systemy w ciągu ostatnich 10 lat. Może to prowadzić do trudności w odzyskiwaniu starych rekordów, a ilość utraconych danych różni się w zależności od ośrodków. Będzie to odpowiedzialne za część rosnącej pewności w czasie, widocznej na rys. 1.,

Bez punktów przerwania przypadki te nie mogły być przypisane do dużej lub małej grupy delecji, a więc nie zostały uwzględnione w tej części analizy. Problem ten został przezwyciężony w niektórych przypadkach przez równoległe badania kliniczne, podczas których uczestnicy mieli powtórną analizę chromosomów w North Trent Cytogenetics Laboratory. Ten kariotyp zapewniał dokładniejszy punkt przerwania w 12/47 przypadkach, ale również zmienił punkt przerwania w 19/47 przypadkach, chociaż tylko osiem z nich przeniosło się z jednej grupy delecji do drugiej.,

Poprawa analizy chromosomów i pojawienie się ryb umożliwiły wykrywanie dzieci z małymi lub submikroskopowymi delecjami. Spodziewamy się, że zwiększy to liczbę diagnoz, zarówno retrospektywnie, jak i wkrótce po urodzeniu, oraz odsetek dzieci z małymi delecjami., Rys. 2 pokazuje, że chociaż odnotowano stały wzrost pozornej częstości urodzeń, liczba przypadków diagnozowanych rocznie wzrosła dramatycznie w latach 90. nie jest możliwe wydedukować liczby prawdziwie submikroskopowych delecji z raportów kariotypu, ponieważ ryby są często używane do potwierdzenia diagnozy nawet wtedy, gdy delecja jest cytogenetycznie widoczna, ale pojawienie się tej nowej technologii wyraźnie miało wpływ na liczbę małych delecji zdiagnozowanych., Odnotowano również wzrost liczby delecji dystalnych, co odzwierciedla rosnącą świadomość fenotypu, korzystanie z usług genetycznych i poprawę rozdzielczości cytogenetycznej. Pomimo liczby retrospektywnych diagnoz, dzieci z małymi delecjami były zazwyczaj młodsze niż te z dużymi delecjami. Ogólne ryzyko zgonu w małych i dużych grupach delecji zostało dostosowane do wieku, aby uwzględnić ten czynnik zakłócający.

ponadto częściej diagnozuje się przypadki delecji dystalnych niż małe delecje., Dzieje się tak głównie dlatego, że łatwo je zidentyfikować na rutynowej analizie cytogenetycznej. Dwa ostatnie badania wykazały, że dzieci z dużymi delecjami są bardziej narażone na poważne wady wrodzone, które mogą dodatkowo zwiększyć pewność w tych przypadkach.,1011 choć może się wydawać, że śmierć i wynikająca z niej sekcja zwłok zwiększą prawdopodobieństwo diagnozy w przypadkach z dużymi delecjami, mała liczba diagnoz postawionych ponad rok po urodzeniu w kohorcie, która zmarła (2/37, 5%) w porównaniu z żywą kohortą (23/96, 24%) wskazuje, że niektóre przypadki mogą umrzeć przed postawieniem diagnozy. W pewnym stopniu zmniejszy to względną stronniczość w diagnozowaniu dużych delecji.,

natomiast dzieci z małymi lub submikroskopowymi delecjami są mniej podatne na rozpoznanie, ponieważ ich delecje mogą nie zostać wykryte w przypadku braku podejrzenia klinicznego. Klinicyści mogą nie rozpoznać łagodniejszego fenotypu, który może być związany z tymi delecjami, pierwotnie opisywanymi jako zespół Pitta-Rogersa-Danksa. Ponieważ badanie to pokazuje, że dzieci z małymi delecjami mają niższą śmiertelność, spowoduje to zawyżenie rzeczywistej śmiertelności.

, Spodziewalibyśmy się prawdziwej poprawy zachorowalności i umieralności w wyniku czego najmłodsze dzieci najdokładniej odzwierciedlają obecne przeżycie. Mając to na uwadze, obliczono odsetek dzieci urodzonych w latach 1989-1998, które zmarły (29,1%) i jest on w rzeczywistości podobny do całkowitej kohorty (27,8%), chociaż częściowo odzwierciedla to wzrost danych w tym okresie., Możliwe, że postępy w wykrywaniu wielu wad wrodzonych i jakość analizy chromosomów prenatalnych mogły doprowadzić do zmniejszenia liczby żywych urodzeń z wieloma wadami wrodzonymi lub dużymi delecjami chromosomów, ale spodziewalibyśmy się, że wpływ tego na śmiertelność będzie niewielki.

jest to pierwsze tego typu badanie na dużą skalę dla WHS i w rezultacie zapewnia dokładniejsze oszacowanie minimalnej liczby urodzeń niż dotychczas dostępne (około 1 na 96 000)., Liczba ta będzie niedoszacowana prawdziwej częstości występowania, biorąc pod uwagę, że nie jest możliwe osiągnięcie pełnego ustalenia zdiagnozowanych przypadków, a niektóre przypadki pozostaną nierozpoznane z omawianych powodów.

chociaż badanie to pokazuje poprawę śmiertelności w pierwszych dwóch latach życia z 34% 4 do 21%, w ciągu ostatnich 24 lat, bardziej znaczące zmiany obserwuje się po uwzględnieniu rozmiaru delecji. Wyniki te pokazują, że dzieci z dużymi delecjami mają wysokie ogólne ryzyko zgonu w porównaniu z dziećmi z małymi delecjami (51,5% v 9.,7%), co potwierdza współczynnik szans dostosowany do wieku wynoszący 5,7 (95% CI=1,7-19,9).

krzywe przeżycia pokazują, że po wieku dwóch lat liczba zgonów dramatycznie spada. Dzieci, które osiągną 2 lata, przeżyją ten okres wysokiego ryzyka i będą miały znacznie lepszą perspektywę. Wysoka śmiertelność niemowląt (17%) nie jest zaskakująca, gdy bierze się pod uwagę najczęstsze przyczyny zgonów. W 17/32 (53,1%) przypadków zgon był wynikiem wad wrodzonych, niedotlenienia porodowego lub wycofania wsparcia intensywnej terapii noworodków po diagnozie., Ponadto dzieci te są podatne na poważne infekcje dróg oddechowych we wczesnym dzieciństwie. Spośród dzieci, które zmarły w wyniku infekcji dróg oddechowych, 5/7 było w wieku poniżej 2 lat. Żadne z ocalałych dzieci nie miało punktu przerwania bliższego niż P15, co sugeruje, że większe delecje są niezgodne z życiem.

Ostatnie badania wykazały jednak, że dzieci z dużymi delecjami są bardziej narażone na poważne wady wrodzone., Mają one nie tylko znaczną zachorowalność i śmiertelność, ale także zwiększają podatność podmiotu na infekcję. Mogłoby to poprzeć tezę, że WHS w przykładzie prawdziwego przylegającego zespołu delecji genów, alternatywną teorią jest hemizygosity lub mutacje w jednym genie.2627

krzywe przeżycia dla przypadków delecji de novo i translokacji sugerują, że przeżycie jest gorsze w translokacjach, co może być spowodowane efektem współistniejącej trisomii., Różnica między dwiema krzywymi przeżycia nie była statystycznie istotna, więc nie można wyciągnąć z tych obserwacji żadnych klinicznie użytecznych wniosków.

dane dotyczące średniej długości życia i przyczyny zgonu są ważne dla klinicystów i rodzin. Często stanowią część informacji przekazywanych rodzicom, gdy ich dziecko po raz pierwszy zdiagnozowano zaburzenie chromosomowe. Przewidywanie złej średniej długości życia może wpływać na decyzje dotyczące resuscytacji, a także więzi między rodzicem a dzieckiem., Pożądane jest, aby informacje te były aktualne i wyczerpujące, ale w rzadkich przypadkach jest to często trudne. Informacje te będą służyć jako przydatny przewodnik dla klinicystów podczas omawiania średniej długości życia z rodzicami. Pozwoli to lekarzowi być bardziej optymistycznym co do średniej długości życia dziecka, jeśli ma małe delecje i nie ma większych wad wrodzonych. Dlatego należy go stosować w połączeniu z oceną stanu klinicznego dziecka, w tym w badaniach kardiologicznych i nerkowych, jeśli jest to klinicznie wskazane.