Abstrakt

Målet. Metformin er en viktig del av PCOS behandling. I dag, effekten av metformin i overvektige kvinner med PCOS har ikke blitt evaluert. Derfor har vi gjennomført en systematisk gjennomgang for å vurdere virkninger av metformin i overvektige kvinner med PCOS, og til å analysere virkninger av metformin i overvektige kvinner med PCOS. Metoder., Vi søkte i PubMed, Cochrane Library, Embase, CNKI, VIP, og Wanfang databaser for studier publisert før Mars 2020. Randomiserte kontrollerte studier ble identifisert til å studere virkninger av metformin i overvektige kvinner med PCOS., Data fra studier inkludert body mass index (BMI), livvidde (WC), follikkelstimulerende hormon (FSH), homeostase modell vurdering av insulinresistens (HOMA-IR), luteiniserende hormon (LH), sex hormone-binding globulin (SHBG), high-density lipoprotein (HDL) kolesterol, low-density lipoprotein (LDL) kolesterol, totalkolesterol (TC), triglyserider (TG), fastende blodsukker (FBG), fastende insulin, testosteron, og androstenedione ble sammenslått. Kvalifisert forsøk ble valgt, og metodiske kvaliteten var strengt vurdert., To anmeldere valgte studiene uavhengig av hverandre. Resultat. Tolv studier ble inkludert. Intervensjonen gruppen og kontrollgruppen hadde betydelige forskjeller i endringer i body mass index (BMI) (WMD = -1.25, 95% CI (-1.60, -0.91), ) og livvidde (WC) (WMD = -1.41, 95% CI (-2.46, -0.37), ) etter metformin., Den omfattende resultater viser at i alle studier, overvektige kvinner med polycystisk ovariesyndrom behandlet med metformin hadde betydelig forbedret endokrine og metabolske indikatorer, inkludert testosteron, follikkelstimulerende hormon, luteiniserende hormon, og low-density lipoprotein kolesterol. Imidlertid, metformin ikke regulerer sekresjonen av indekser av fastende insulin, homeostase modell vurdering av insulinresistens, sex hormone-binding globulin, high-density lipoprotein kolesterol, totalkolesterol, triglyserider, fastende blodsukker, og androstenedione. Konklusjon., Sammenlignet med kontroll intervensjoner, metformin ser ut til å være en effektiv intervensjon for overvektige kvinner med PCOS.

1. Innledning

Polycystisk ovariesyndrom (PCOS) er en vanlig gynekologisk endokrine sykdommer hos kvinner i fertil alder . PCOS er preget av overdreven androgener, vedvarende anovulation, infertilitet, og metabolske forstyrrelser . Den sykelighet pris er 6% til 15% blant kvinner i fertil perioden, og til dags dato, årsaken er ikke helt klart., Omfattende kliniske og epidemiologiske data viser at ca 50% av PCOS pasienter er overvektig eller obese . Overvektige kvinner med PCOS lide mer alvorlig endokrine og metabolske forstyrrelser enn nonoverweight pasienter . Studier har funnet at overvekt øker insulinsekresjon, men svekker forbrenningen av insulin sekresjon i leveren, skjelett-muskel og fett. I tillegg til svekket insulin responsen av adipocytter, å være overvektig kan også føre til lipodystrophy og insulinresistens ved å redusere ekspresjonen av lipid dråpe proteiner i adipocytter . Karimi et al., og Heshmati et al. tyder på at pasienter med polycystisk ovariesyndrom generelt har insulinresistens og forhøyet serum insulin og unormal lipoprotein metabolisme. Studier har vist at overvektige kvinner med PCOS har en høyere risiko for type 2 diabetes, hypertensjon, hyperlipidaemia, hjerte-og karsykdommer og metabolsk syndrom . Metformin er en biguanide insulin følsom . Det ikke påvirker insulin sekresjon, men kan forbedre insulin action . Det er et første-linje legemiddel for behandling av type 2 diabetes (T2 DM) ., Virkningsmekanismen er å redusere blod lipid nivåer, redusere leveren og glukose produksjon, stimulerer leveren og musklene til å utføre insulin-mediert glukose opptak, og redusere utnyttelsen av gluconeogenic underlag . Overvektige kvinner med PCOS utstilling metabolske egenskaper som ligner på dem med T2 DM i form av insulinresistens og hyperinsulinemia . Siden 1994, metformin har blitt brukt som en insulin følsom for behandling av polycystic eggstokk syndrom ., Studier har vist at metformin kan ikke bare forbedre endokrine lidelser hos pasienter med PCOS, men også regulere ovarian funksjon, og selv redusere vekten av overvektige kvinner med PCOS . Heidari et al. tror at metformin kan forbedre endotelfunksjon og endotelial dysfunksjon hos kvinner med PCOS, men det har begrenset virkninger i å forbedre glukose-metabolisme, og dyslipidemi. Fra aktuell forskning status, den terapeutiske effekten av metformin på PCOS pasienter er fortsatt kontroversielt, spesielt for overvektige PCOS pasienter., I denne studien, en meta-analyse ble utført for å sammenligne metabolske regulerende effekt av metformin i overvektige kvinner med PCOS.

2. Metoder

2.1. Forskning Strategi

Denne meta-analysen ble planlagt, gjennomført og rapportert i henhold til den Foretrukne Rapportering Elementer for Systematiske oversikter og Meta-Analyser (PRISMA) anbefalinger. Vi søkte i PubMed, Cochrane Library, Embase, CNKI, VIP, og Wanfang databaser for studier publisert før Mars 2020. Søk vilkårene, inkludert gratis vilkår og Medical Subject terms (MeSH)., Søkeordene var («Metformin» ELLER «Metformin Hydrochloride» ELLER «Hydrochloride Metformin» ELLER «Dimethylbiguanidine») OG («polycystisk ovariesyndrom» ELLER «Stein-Leventhal Syndrom») og randomisert kontrollert studie (rct). I tillegg referanse lister over hentes publikasjoner ble også anmeldt for å identifisere relevante artikler som kan være tapt i løpet av elektronisk database-søk. To uavhengige anmeldere valgt, og vist alle resultater, og i saker der de var uenige, en tredje person ble bedt om råd., Gjennomgangen gjaldt PRISMA uttalelse retningslinjer for rapportering av systematiske oversikter og meta-analyser .

2.2.,systematisk gjennomgang var som følger: (1) studiedesign var en randomisert kontrollert studie (RCT) som er relatert til effekten av metformin på PCOS i overvektige kvinner; (2) rekruttere mennesker som fag, og motivet er BMI >25 kg/m2 (3) metformin ble nevnt som den viktigste intervensjon i den eksperimentelle gruppen og sammenlignet med nonintervention kontrollere status; og (4) minst ett metabolske parameter ble ikke rapportert, og data inkludert gjennomsnittet og standardavviket for hver gruppe ved baseline og postintervention samt antall deltakere i hver gruppe var tilgjengelig., Grunnlag for utelukkelse var som følger: (1) dupliserte publikasjoner; (2) nonintervention design (for eksempel kasus-kontroll studier, kohortstudier, cross-sectional studier, case-rapporter og erfaringer, teori og forskning, og omtaler); og (3) nonclinical tester og dyreforsøk.

2.3. Data Utvinning

To gjennomgang forfattere uavhengig undersøkt i litteraturen bruke forhåndsdefinerte inklusjonskriterier og data som er hentet ut fra studier. Følgende informasjon ble hentet: deltaker egenskaper, intervensjon og utfall data, ugunstig virkninger, og metodologisk kvalitet., Vi løst noen uenighet om det hentet ut data fra de inkluderte studiene ved konsensus og konsultert en tredje gjennomgang forfatter hvis det er uenighet vedvarte.

2.4. Risikoen for å påvirke Vurderingen

risikoen for studier bias ble vurdert ved hjelp av Cochrane Handbook for Systematiske oversikter. Risikoen for å påvirke ble evaluert med hensyn til følgende aspekter: generering av tilfeldige sekvenser, tildeling av skjulte metoder, bruk av blinding metode, ufullstendige resultater, selektiv rapportering av resultater, og andre fordommer. Trakt diagrammer ble brukt til å oppdage publikasjonsskjevhet.

2.5., Statistiske Analyser
2.5.1. Utpakking og Sammenslåing av Data

The Cochrane-Samarbeidet er Gjennomgang Manager 5.3 programvare ble brukt til å trekke ut den relevante dichotomous eller kontinuerlig data fra litteraturen for analyse. Risk ratio (Rr) ble beregnet for dichotomous data, mens den gjennomsnittlige forskjeller (MDs) og standard avvik (SDs) ble beregnet for kontinuerlige variabler. Tilsvarende 95% konfidensintervaller (CIs) og forest plots ble brukt i begge tilfeller. I vår meta-analyse, har vi brukt SDs når data hadde samme enheter., Når de hadde ulike enheter, har vi utført en konvertering. Chi-squared og I2 (uklarhet) tester ble brukt til å oppdage mangfold. En verdi <.10 eller I2 >50% indikerte at det var betydelige forskjeller som finnes. Den faste effekter modellen ble brukt når og I2 < 50%, og random-effects-modell som ble benyttet da eller I2 ≥ 50%.

2.5.2., Data Konvertering

Det endelige verdier av body mass index (BMI), livvidde (WC), follikkelstimulerende hormon (FSH), homeostase modell vurdering av insulinresistens (HOMA-IR), luteiniserende hormon (LH), sex hormone-binding globulin (SHBG), high-density lipoprotein (HDL) kolesterol, low-density lipoprotein (LDL) kolesterol, totalkolesterol (TC), triglyserider (TG), fastende blodsukker (FBG), fastende insulin, testosteron, og androstenedione ble brukt som indikatorer for å evaluere effekten av metformin i intervensjonen gruppen og kontrollgruppen., Hvis de ovennevnte metabolske indikatorene ble ikke eksplisitt rapportert i studien, har vi beregnet gjennomsnittlig verdi og SD metabolske indikatorer med følgende formler:(1)Hvis antall prøver (n) og standardfeil (SE) var kjent, SD ble beregnet som(2)Anslag for SD ble beregnet dersom antall prøver (n), middelverdi, og 95% CI ble kjent: «a» og «b» er de øvre og nedre tillit grenser, henholdsvis:

3. Resultater

3.1., Studer Utvalget

totalt 626 studere rapportene ble screenet, 294 av disse ble ekskludert fordi de var dupliserte publikasjoner. Etter å ha lest titler og sammendrag, en ekstra 170 artikler ble ekskludert, og 162 artikler ble beholdt. Blant dem, 117 artikler som ikke oppfyller inklusjonskriterier, 15 studier ble feil i forhold, og i 18 studier, kan vi ikke hente ut data. Til slutt, tolv RCTs med totalt 683 deltakere ble inkludert. PRISMA flow diagram er vist i Figur 1.,

– >

Figur 1
Studere utvalget prosedyre i henhold til PRISMA uttalelse.

3.2. Studere Egenskaper

Den viktigste studere egenskaper er oppsummert i Tabell 1. Tolv studier ble publisert mellom 2002 og 2019. Totalt 683 deltakere ble inkludert. Antall deltakere i den enkelte studiene varierte fra 9 til 74. Alle de inkluderte studiene ble enkelt-center studier., De inkluderte studiene kom fra forskjellige land: Usa , Storbritannia , Iran , Brasil , Italia , India og Tyrkia . Varigheten av intervensjonen varierte fra 6 til 48 uker. Alle deltakerne hadde PCOS og en BMI >25 kg/m2. I de inkluderte studiene, i intervention group, metformin intervensjon dosene varierte fra 750 mg til 2000 mg.

3.3. Kvalitetsvurdering

Figur 2 gir en oversikt over risiko for bias for de inkluderte studier basert på de verktøy som tilbys av Cochrane-Manual., Alle de inkluderte studiene ble det brukt en dobbel-blind tilnærming og rapportert brudd. De fleste studier rapporterte disponering fortielse og tilfeldig fordeling, men ikke nevne den spesifikke metoden som brukes. Fem studier rapporterte automatisk generering av tilfeldige sekvenser av en datamaskin, mens to studier rapporterte at de deles deltakerne inn i en eksperimentell gruppe og kontrollgruppe ved hjelp av tilfeldige tall i tabeller. Selektiv rapportering var upartisk, men uten noen beskrivelse til å vurdere eksistensen av andre skjevheter. Alle inkluderte studier rapporterte om uønskede hendelser fant sted.,

– >

Figur 2
Risiko for bias oppsummering: gjennomgang av forfatternes vurderinger om hver risiko for bias element for hver, inkludert studie.

3.4. Resultatene fra denne undersøkelsen
3.4.1. BMI

Figur 3(a)viser forest plots av BMI analyse. Antall RCTs inkludert var tolv. De kombinerte resultatene var statistisk signifikant (WMD = -1.25, 95% CI (-1.60, -0.91), ). Sammenlignet med kontrollgruppen, metformin hadde en positiv effekt på BMI i overvektige kvinner med PCOS., Vi brukte en fixed effects-modell for den kvantitative BMI data og viste lave mangfold (I2 = 54%, ).

3.4.2. Livvidde
3.4.3. Fastende Insulin
3.4.4. Testosteron

Ni inkluderte studier inkludert 458 deltakerne rapporterte data på endringer i testosteron følgende metformin bruk. Det var noen forskjeller som finnes i testosteron mellom overvektige kvinner med PCOS som deltar i metformin intervensjon og de i kontrollgruppen (I2 = 59%, )., I forhold til kontrollgruppen, testosteron nivåer i metformin gruppen ble redusert, og det var signifikante forskjeller (WMD = -8.96, 95% CI (-12.30, -5.62), ) (Figur 3(d)).

3.4.5. Studie på Omfattende Effekt av Metformin
3.5. Publikasjonsskjevhet

publikasjonsskjevhet av de tolv RCTs ble evaluert med en trakt tomten. Figur 5 viser at publikasjonsskjevhet på tvers av studiene var små.

– >

Figur 5
Trakt plott av publikasjonsskjevhet.

4., Diskusjon

Polycystic eggstokk syndrom (polycystic eggstokk syndrom, PCOS) er en gynekologisk endokrine lidelse ofte ses hos kvinner i reproduktiv alder, og har svært heterogene kliniske manifestasjoner . Ca 70% av PCOS pasienter er overvekt eller fedme, og PCOS kan være relatert til genetiske, miljømessige faktorer, som kosthold, livsstil og hormon nivåer . Fedme som en risikofaktor fører ofte til at kvinnelige sykdommer som brystkreft ., Studier har funnet at en økning i vekt, unormale gener som Wnt signalering vei, oksidativt stress og inflammasjon i fettvev av PCOS pasienter er unormal , noe som tyder på at fedme deltar i patogenesen av PCOS , utløser metabolske og reproduktive lidelser, og kan også føre til glycolipid metabolisme, hyperandrogenaemia, menstruasjonsforstyrrelser, infertilitet, og comorbidities i slekt å polycystic eggstokk syndrom ., Videre har vi også lagt merke til at mange funksjoner og komplikasjoner av polycystisk ovariesyndrom (PCOS) kan utløse oksidativt stress og økt insulinresistens indeks . Overvektige kvinner med PCOS viser lavere ISOGTT og høyere LH å stimulere til androgen sekret, utløser insulinresistens og overdreven androgener . Gjeldende evidensbaserte retningslinjer anbefaler at overvektige kvinner med PCOS bruke metformin til å kontrollere sin vekt, og endokrine og metabolske forstyrrelser ., Som den mest brukte insulin følsom for PCOS, metformin kan redusere leveren og glukose produksjon, hemme gluconeogenesis og adipogenesis, og forbedre perifere vev insulinfølsomhet . I tillegg er det et stort antall studier har vist at metformin kan ikke bare redusere vekten og metabolske lidelser, men også riktig menstrual mønstre, gjenopprette eggløsning, og selv la conception . Videre, i forrige systematiske oversikter, den spesifikke terapeutiske effekten av metformin på metabolske indikatorer i overvektige kvinner med PCOS har ikke blitt evaluert., Gjennom kvantitativ syntese, fant vi ut at som et stoff som regulerer metabolismen av overvektige kvinner med PCOS, metformin ser ut til å ha en delvis effekt, kan redusere BMI og WC, og kan redusere testosteron, FSH, LH, og LDL-kolesterol.

4.1. Oppsummering av de Viktigste Resultatene

Kombinert med våre forskningsresultater, fant vi at du tar metformin kan redusere body mass index, livvidde, FSH, LH, LDL-kolesterol, og testosteron nivåer hos overvektige kvinner med PCOS., Men, det var ingen forbedring i fastende insulin nivåer, HOMA-IR -, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol nivåer, SHBG nivåer, FBG nivåer, androstenedione nivåer, TC nivåer, eller TG nivåer. Vår nåværende resultatene tyder på at metformin kan være den mest effektive intervensjon for PCOS i overvektige kvinner . Resultatene viser en forbedring av body mass index, livvidde, og LDL-kolesterol kan være direkte regulering effekten av metformin på produksjonen av ovarian steroider . Vår forskning har funnet at metformin har en senkende effekt på FSH i overvekt PCOS pasienter., Det kan bli vurdert som unormale gonadotrophic sekresjon i kvinner med overvekt, PCOS, noe som gjør FSH i en unormal utskillelse scenen . Den antireproductive effekten av metformin hjelper å rette på dette fenomenet . Produksjon av polycystic eggstokk syndrom er direkte relatert til abnormitet av insulin. Insulinresistens vil føre hyperinsulinemia, som direkte påvirker rollen ovarian reseptorer, hemmer insulin-bindende protein og sex hormone-binding protein, mens frigjøre testosteron og øke ovarian androgener., Derfor, metformin brukes til å regulere insulin sekresjon og oppnå det formål å effektivt forbedre polycystic eggstokk syndrom. Dette funnet er i tråd med internasjonale retningslinjer for behandling av overvektige og syke voksne og overvektige mennesker. De fleste som er godkjent vekt management legemidler er kontraindisert hos kvinner i reproduktiv alder, men metformin har færre bivirkninger, er tryggere, og er anbefalt for bruk i PCOS behandling . Kliniske studier av overvektige kvinner med PCOS har funnet ut at endokrine lidelser kan føre til infertilitet ., Denne studien fant at metformin har en viss regulerende effekt på PCOS sex hormoner i overvektige kvinner, kan fremme luteiniserende hormon-sekresjon, oppnå eggløsning, og forbedre menstrual syklus av pasienter. I tillegg, det har funksjon for å regulere follikkelstimulerende hormon-sekresjon. Noen studier har antydet at unormal tilstand av ovarian ultralyd for påvisning hos pasienter med polycystisk ovariesyndrom er nært beslektet med testosteron nivåer ., Studier har også bekreftet at redusert testosteronnivå kan effektivt forbedre hyperandrogenaemia av PCOS i overvektige kvinner og forbedre kliniske symptomer som overflødig hår, svart acanthosis, og akne .

4.2. Begrensninger

Denne studien har flere begrensninger. For det første, i noen tilfeller, vi hadde til å beregne og transformere data snarere enn data blir levert direkte. For det andre, studere fordelingen mellom de tolv RCTs var inkludert, som kan påvirke meta-analyse resultater., Resultatene av inkluderte studier viste signifikante forskjeller, noe som kan skyldes forskjellige metformin doser, varighet, center-innstillinger, og valgte bestander av ulik behandling programmer. Vi utført en sensitivitetsanalyse av de inkluderte RCTs og funnet ut at to studier kan være en kilde til de fleste av de forskjeller som finnes. I begge studiene, ulike tester i laboratorium ble brukt, noe som kan ha en innvirkning på den omfattende evalueringer. I tillegg, språk, publikasjonsskjevhet, og ikke være registrert med PROSPERO begrense vår forskning., Til slutt, denne gjennomgangen kun inkluderte randomiserte kontrollerte studier. I fremtiden, og det er behov for et større mangfold av forskning, slik som samarbeid mellom flere sentre, mer grundige kliniske rapporter, og prospektive studier.

4.3. Kliniske Implikasjoner

Vi oppsummere dagens forskning status av metformin i overvektige kvinner med PCOS og gir data til å støtte fremtidig PCOS kliniske studier., Selv om denne studien viser at metformin kan effektivt regulere nivåer av BMI og fysiologiske funksjon indikatorer i overvekt PCOS kvinner, flere kliniske studier er nødvendig i fremtiden å bevise at effektiv forebygging kan redusere forekomsten av komplikasjoner (for eksempel høyt blodtrykk og hjerneslag) . Dette resultatet bør tolkes med forsiktighet på grunn av utilstrekkelig kvalitet av gjeldende bevis forskningsmetoder og den observerte kliniske mangfold., I fremtidige studier, videre skal det tas hensyn til virkninger av metformin dosering og intervensjon tid i overvektige kvinner med PCOS. I konklusjonen, denne studien fant at metformin har en viss regulerende effekt på den aktuelle fysiologiske indikatorer på overvektige kvinner med PCOS.

5. Konklusjon

Sammenlignet med kontroll intervensjoner, metformin ser ut til å være en effektiv intervensjon for overvektige kvinner med PCOS. Vi må innrømme at denne studien kan ha noen alvorlige begrensninger., Ulike behandlingstilbud, doser, varighet og innmelding av ulike populasjoner kan ha ført til åpenbare forskjeller som finnes, og vi må tolke resultatene med forsiktighet. Mer RCTs med en grundig research design er nødvendig for å fastslå effekten av metformin i behandling av PCOS-pasienter, til å vurdere risikoforholdene i overvektige kvinner, og til å bruke metformin i tiltak for nonoverweight PCOS-pasienter for å forebygge eller behandle forekomsten av PCOS og dens komplikasjoner.,s index

WC: Waist circumference FSH: Follicle-stimulating hormone HOMA-IR: Homeostasis model assessment of insulin resistance LH: Luteinizing hormone SHBG: Sex hormone-binding globulin TG: Triglycerides TC: Total cholesterol HDL: High-density lipoprotein LDL: Low-density lipoprotein FBS: Fasting blood glucose.,

Data

Alle data i dette notatet støtter resultatene av denne studien.

Interessekonflikter

forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.,

Forfatternes Bidrag

Yuanyuan Guan og Hongwu Wang begrepsfestet studien, Yuanyuan Guan bidratt til data curation; Yuanyuan Guan bidratt til formell analyse; Yuanyuan Guan og Huaien Bu undersøkt studien; Yuanyuan Guan, Tieniu Zhao, og Hongwu Wang bidratt til metodikk; Hongwu Wang, Huaien Bu, og Tieniu Zhao var ansvarlig for prosjektet administrasjon; Yuanyuan Guan software; Hongwu Wang tilsyn studien; Yuanyuan Guan skrev og forberedt på det opprinnelige utkastet; og Yuanyuan Guan og Dongjun Wang skrev, vurdert og redigert manus.,

Erkjennelsene

forfatterne takknemlig erkjenner støtte fra de Nasjonale sentrale Forsknings-og utviklingsprogram i Kina (godkjenning nr. 2017YFC1703305) og Grunnleggende Forskning på Helse-Identifisering av Tradisjonell Kinesisk Medisin i Tianjin Høyskoler og Universiteter «Innovasjon Team Training Plan» (godkjenning nr. TD13−5049) i løpet av det 13. Fem-Års Plan perioden.

Supplerende Materiale

PRISMA sjekkliste som brukes i studiet. (Supplerende Materiale)