Absztrakt
Veleszületett fájdalom érzéketlenség (CIP) egy ritka, autoszomális recesszív genetikai betegség okozta mutációk a SCN9A gén. Olyan beteget jelentünk, akinek klinikai jellemzői összhangban vannak a CIP-vel, akiben új homozigóta g2755t mutációt észleltünk e gén 15 exonjában. A rutin elektrofiziológiai vizsgálatok általában normálisak CIP-ben szenvedő betegeknél., A beteg, ezek a vizsgálatok során a kóros, s képviseli a következményeit szekunder szövődmények a nyaki, illetve lumbosacral gerinc betegség súlyos társult Charcot az ízületek.
1. Bevezetés
autoszomális recesszív veleszületett érzéketlenség a fájdalom (CIP) egy ritka állapot, érintő nagyon kevés egyén, de a világméretű eloszlása. A CIP-t klinikailag jellemzi az adott inger érzésének képessége, de a fájdalom érzékelésének képtelensége is., Ezzel szemben a veleszületett “közöny” fájdalom, amely azt jelenti, hiánya aggodalomra ad okot, hogy egy fájdalmas inger, amely révén kapott normális szenzoros járdák társulhat központi idegrendszeri rendellenességek, mint például a skizofrénia, vagy átható fejlődési zavar .
A CIP genetikailag és klinikailag heterogén, amit több különböző gén mutációi okoznak. Például az 1-es típusú neurotróf tirozin-kináz receptor gén (NTRK1) és az ideg növekedési faktor-β (NGFB) mutációi anhidrosis fenotípusú CIP-t eredményeznek ., Ezzel szemben a nátrium-csatorna feszültségű, IX-es típusú alfa-alegység (SCN9A) génben a funkciómutációk homozigóta elvesztéséről számoltak be, hogy a CIP anosmia fenotípussal jár . Bár ez az állapot ritka, az ilyen betegek genotípus-fenotípusos vizsgálata fontos.
beszámolunk egy olyan beteg elemzésének eredményeiről, akivel neurológiai klinikánkban találkoztunk, a fájdalom iránti érzéketlenséggel.
2. Esetjelentés
Ez az 58 éves nő gyermekkora óta régóta érzéketlen a fájdalomra, és évek óta fokozott zsibbadást mutatott a lábában., Gyermekként emlékeztetett arra, hogy a lábán olyan vágások alakulnak ki, amelyeket nem érez. Különbséget tudott tenni a meleg és a hideg hőmérséklet között, bár nem volt kellemetlen érzés, amely bármelyik szélsőségéhez kapcsolódott. 15 éves kora óta gyakori töréseket kezdett kialakulni, amelyek több csontot is érintettek, amelyek szintén fájdalommentesek voltak. Ezenkívül két gyermeke van, a szülés során nem szenvedett fájdalmat. Anosmia is volt. Az értékelést megelőző tíz évben érzékszervi veszteséget kezdett kialakulni a lábaiban., Korábban nyaki és ágyéki gerincbetegséget diagnosztizáltak nála, és mindkét gerincrészét műtéti úton kezelték. Ő a kaukázusi angol származású, a termék egy nem véres házasság. Van egy egészséges testvére és két egészséges gyermeke. Nincs arra utaló jel, hogy a szüleit vagy bármely más rokonát az autoszomális recesszív öröklési formára utaló tünetek befolyásolták. Az általános kórtörténet fennmaradó része jelentős volt cukorbetegség, rák vagy reumatológiai betegség hiányában., A neurológiai vizsgálat az anosmia kivételével normális mentális állapotot és koponyaidegvizsgálatot tárt fel. Diffusely areflexic volt a flexor plantar válaszokkal. Többszörös ízületi deformitásai voltak, mind a boka, a könyök és a térd (Charcot ízületei), amelyek korlátozták a teljesítmény tesztelését. Amikor jó erőfeszítést tudott nyújtani, jó ereje volt. A nőnél csökkent a szúrás, a propriocepció és a lábában disztálisan fellépő rezgésérzet. Nem tudott tandem sétát végezni, pozitív Romberg tesztje volt.,
Egy electromyogram (EMG) végezték; a motor vezetés paraméterek volt normális a tibia ideg, de azt mutatta, hogy egy jelentősen csökken válasz amplitúdója a szárkapocscsont-ideg felvétel az extensor digitorum brevis izom (ez súlyosan elsorvadt). A fibularis fej peroneális idegének stimulálásával nem váltható ki kiváltott válasz. A jobb ulnáris, a suralis és a felületes peroneális idegekben nem kaptak kiváltott szenzoros idegi akciós potenciált., Tű electromyogram nem mutatott kóros spontán tevékenység, minden izom, a mintában szereplő jelenléte magas amplitúdó polyphasic egység a disztális izmok, a jobb karját, lábát kapcsolódó enyhén csökkent interferencia minta maximális erőfeszítést. Összességében a vizsgálatot úgy értelmezték, hogy krónikus neurogén változásokat mutat a jobb ulnáris ideg egymásra helyezett entrapment neuropathiájával. Az idegvezetésben észlelt egyéb rendellenességeket részben Charcot ízületeinek másodlagosaként értelmezték, valamint olyan technikai tényezőket, mint a megnövekedett szubkután szövetek.
3., Genetikai analízis
az IRB által jóváhagyott irányelveket és eljárásokat követően vérmintát nyertek és DNS-t vontak ki. Az egész exome szekvenálást kereskedelmi szekvenáló cég végezte. Az Exome capture-t hiseq2000 hajtotta végre egy párosított végű (2 × 100) protokoll, Illumina raw adatfeldolgozás, valamint Agilent SureSelect exome kit segítségével az exome dúsításhoz. A szekvenciákat az emberi genom referenciájához igazították (UCSC verzió hg 19). Az exome szekvencia adatainak nukleotidszintű variációs elemzését a DNA nexus platform segítségével végezték (https://dnanexus.com/)., Az ezzel a platformmal kapott változatokat az Ensembl variant effect predictor tool (Ensembl release 75, február 2014) (http://useast.ensembl.org/info/docs/tools/vep/index.html) segítségével tovább kommentálták . Mivel a CIP ritka rendellenesség, a kisebb allélfrekvenciát kevesebb, mint 1% – ra osztották. Ezeket az eredményeket tovább szűrtük homozigóta, nem azonos nevű variánsokra, amelyek káros, lehetséges káros és ismeretlen hatást fejtettek ki szitálás és Polifen analízis segítségével. Ez szűkítette a változatok listáját 584-re.
ezután elemezték azokat az egyetlen nukleotid polimorfizmusokat (SNP-ket), amelyek olyan géneket tartalmaznak, amelyekről ismert, hogy fájdalomérzékenységet okoznak., Egy potenciálisan jelentős változatot azonosítottak a 2. kromoszómán az 167133579 pozícióban, egy homozigóta a / a változatban(1. ábra a)). Ez a homozigóta C. g2755t mutáció az SCN9A gén 15 exonjában stop mutációt eredményez, ami a fehérje idő előtti csonkítását okozza P. E919X. ezt az SNP-t erősítéssel és Sanger szekvenálásával erősítették meg (1.ábra b))).,
(a)
(b)
(a)
(b)
Kép, amely a homozigóta változat a kromoszóma 2. a) a homozigóta a/a mutációt azonosító kép a 2. kromoszómán az 167133579 pozícióban a DNS nexus platform segítségével. b) a homozigóta C. g2755t mutációt mutató kép az SCN9A gén 15 exonjában az amplifikáció és Sanger szekvenálása után.
4., Vita
az SCN9A gén minden szenzoros neuronban expresszálódik, és kulcsfontosságú molekula a perifériás fájdalom feldolgozásában. Ez a gén egy feszültséggátos nátriumcsatornát (Nav 1.7) kódol, amely jelentős szerepet játszik a nociceptív jelátvitelben, és mind a funkciómutációk nyereségéről, mind veszteségéről számoltak be. Érdekes, hogy a specifikus mutációtól függően a kapott fenotípus jelentős sokfélesége van. Például, nyereség funkció mutációk okoz öröklött eritromelalgia, paroxizmális extrém fájdalom rendellenesség, amely követi egy autoszomális domináns öröklési mintát ., Újabban beszámoltak olyan mutációkról, amelyek görcsrohamokat vagy kis rostos neuropathiát okoznak .
A hét különböző populációból származó CIP-vel rendelkező egyéneken végzett vizsgálatok homozigóta mutációkat azonosítottak az SCN9A génben . Az SCN9A gén funkciómutációinak elvesztése a kódolt nátrium-csatorna Nav 1.7 fehérje csonkítását okozza, ami channelopathiához kapcsolódó autoszomális recesszív veleszületett fájdalomérzékenységet eredményez. Eddig huszonhét különböző SCN9A génmutációt jelentettek CIP-ben szenvedő betegeknél (1.táblázat)., Tekintettel az SCN9A gén új változásának várható következményeire betegünkben, valószínűleg mutációt okozó betegség lesz, és a mutációk teljes számát huszonnyolcra növeli.,
Bár az elsődleges következménye, hogy a homozigóta SCN9A mutáció hiánya fájdalom érzés, ott vannak a kapcsolódó feltételek, beleértve anosmia, öncsonkítás ami a szájon át és jegyű elváltozások, többszörös sérülések miatti ismételt trauma, égési sérülések, ortopédiai szövődmények közé tartozik a csont deformitások a kezeletlen törések, osteomyelitis, valamint a neuropátiás ízületek később az életben ., Bár Charcot az ízületek gyakran számoltak be a betegek CIP, csontos bevonása a gerinc, mint a beteg ritka; azonban, anosmia, valamint Charcot az ízületek megjegyezte, a beteg velejáró, hogy a korábban bejelentett kapcsolódó CIP .
A CIP-ben szenvedő betegek rutin EMG-vizsgálata általában normális. A beteg, valószínű, hogy a rendellenességeket észlelt, mind a vezetés tanulmányok, tű, vizsgálat másodlagos nyaki, illetve lumbosacral gerinc betegségek, ízületi elváltozások, illetve izomsorvadás kapcsolódó Charcot az ízületek., A szenzoros motoros perifériás neuropathiát azonban ez a vizsgálat nem zárja ki. Lehetséges, hogy a betegnek nagy szálas neuropátiája van, amely összefüggésben lehet a g2755t mutációval vagy más független etiológiával. Az SCN9A mutációi és a nagy szálú neuropathia közötti lehetséges összefüggést a CIP-ben szenvedő további betegek genotípus / fenotípus analízise is alátámaszthatja.
páciensünk vizsgálata kiterjeszti azon mutációk spektrumát, amelyekről beszámoltak, hogy ezt a rendellenességet okozzák., Ezenkívül elemzésünk bemutatja a következő generációs szekvenálás erejét, amely lehetővé teszi a ritka rendellenesség feltételezett diagnózisának genetikai megerősítését.
összeférhetetlenség
a szerzők kijelentik, hogy nincs összeférhetetlenség a cikk közzétételével kapcsolatban.