a tumorhoz kapcsolódó makrofágok (TAMs) olyan szöveti rezidens sejtek, amelyek megkülönböztetik a perifériás vérben keringő monocitáktól. Ezek alkotják a fő leukocitikus infiltrátumot, amely számos tumortípus strómájában található., Bár a makrofágok a normális szövetek részt vett a fagocitózis mikrobák, valamint antigén-prezentáció, hogy a T-sejtek, Tam két ellentétes fenotípus tudnak eitherendorse proimmune, valamint tumoricidal folyamatok orpromote a tumor növekedését, valamint az áttétek által elnyomja mentességet, valamint az angiogenezis.A TAMs fenotípusát specifikus tumorból származó kemokinek és citokinek szabályozzák, amelyek polarizálják a makrofágokat proimmun ” M1 “- re vagy immunszuppresszív/proangiogén ” M2 ” fenotípusra., A dichotomoustamfenotípusok megmagyarázhatják, hogy a TAMs miért okozhat rossz prognózist egyes daganatokban, beleértve a gliomát és az emlőrákot, valamint jobb prognózist másokban, például gyomor-és kolonrákban, valamint néhány prosztata-és nem kissejtes tüdőrákban(Allavena et al., 2008; Bingle et al., 2002).Makrofág polarizáció is részben szabályozza intratumoral hypoxia, amelyben beszivárgó myeloid sejtek felhalmozódnak, s ösztönözte, hogy titkos különböző immunrendszert elnyomó, illetve proangiogenic tényezők (De Palma de Lewis, 2013; Qian, valamint Pollard, 2010).
ebben a kérdésben a rák CellCasazza et al., ismertesse a neuropilin-1 (Nrp1)-függő orientációs mechanizmust, amellyel a makrofágok hipoxiás areasto-ba lépnek, proangiogén és immunszuppresszív funkciókat kiváltva (1.ábra)(Casazza et al. 2013).Kihasználva elegáns genetikai eszközök zavarja Nrp1 funkció TAMs különböző egér tumor modellek kimutatták, hogy Semaphorin3A (Sema3A) közvetíti NRP-1-függő jelzés a PlexinA1/PlexinA4/VEGFR1 HOLORECEPTORCOMPLEX ami toVEGFR1 aktiválás Tamés a későbbi migráció hipoxiás régiókban., Különösen, bár a Sema3A és a VEGF szintje hipoxiás körülmények között emelkedett, a Sema3A, de nem VEGF, elegendő volt a TAMs vonzásához.Ezt úgy tesztelték, hogy Tamokat generáltak az Nrp1 Sema3A-kötő mutánsával, amely még mindig képes volt kötődni a VEGF-hez. Ezek a makrofágok nem adja meg hipoxiás régiók, a daganat hasonlóan Nrp1-KO Tam.Amint Tam voltak elhelyezve, a hipoxiás környezet, Nrp1 kifejezés volt, elfojtott;ez megszűnik, a vándorló válasz Tam, hogy Sema3A.Érdekes módon, hypoxia-függő Nrp1 elnyomás volt segíti HIF2a –mediatedactivation oftheNF-kB út., A veszteség Nrp1 váltott Sema3A, hogy egy közvetítő PlexinA1/PlexinA4 által közvetített TAM letartóztatás szembeszállok VEGFR1-indukált vonzereje, valamint a tulajdonságait, Tam a hipoxiás régiók (1.Ábra).Mint Tam műszak egy anti – egy pro-tumoralphenotype után szövetség hipoxiás környezetben, a szerzők, majd megkérdezte, hogy milyen veszteség Nrp1 a Tam, valamint a későbbi eltérő elhelyezése belül daganatok befolyásolná a daganat terjedését, valamint a progresszió.,
Intratumorális hypoxia fokozza a kifejeződését VEGF és Sema3A. Sema3A kötődik az Nrp1/PlexinA1 (pA1)/PlexinA4 (pA4) holoreceptor komplex a TAM felületén, ami VEGFR1 / Nrp1-függő migrációt eredményez a sema3a-expresszáló hipoxiás terület felé. Hypoxia-hoz kapcsolódó Tam tapasztalat stabilizáció HIF2a, ami indukálja a kifejezés Ikbkb, valamint Ikbkg, végső soron vezető foszforiláció az IkB nukleáris transzlokáció az NF-kB. Az NF-kB ezután elnyomjaaz Nrp1 kifejezése., Nrp1 hiányában a Sema3A a plexina1/PlexinA4 jelátvitelen keresztül antagonizálja a migrációs jeleket, ezáltal megtartja és befogja a gátakat a hipoxiás területeken. Itt a TAMs “képzett”, hogy támogassa az angiogenezist és elnyomja a daganatellenes immunitást, ezáltal megkönnyítve a tumor progresszióját. Sema3A / PlexinA1 / PlexinA4 retenciós jelek entrap Nrp1 – Ko TAMs a normoxikus területeken azáltal, hogy blokkolja a VEGF által közvetített migrációt hipoxiás régiókba. Az Nrp1-KO TAMs ezért nem éri el a fenotípust elősegítő daganatot, és gátolja a tumor növekedését a daganatellenes immunitás stimulálásával.
Casazza et al., feltárták az nrp1 működését a tamokon feltételes TAM-specificNrp1-knockout (KO) egerek létrehozásával. Az nrp1-KO egerekben az ortotopikus tüdő-és hasnyálmirigydaganatok, valamint a transzgenikus emlőrákos egérmodell daganatai a wildtype (WT) egerekben a daganatok méretének csak töredékére nőttek. A TAMs NRP-1 hiánya a tumorok számának közel kétszeresére nőtt, valószínűleg a megnövekedett tumor hipoxia miatt.Meglepő módon azonban a TAMs kizárólag a normoxicrégiókban halmozódott fel., Ezen túlmenően, a Tam-ok növekedése ellenére, a végstádiumú tumorok csökkent érsűrűséget és perfúziót mutattak, ami arra utal, hogy az nrp1-KO Tam-ok angiogenikus funkcióikban károsodtak a WT-társaikhoz képest. Az izolált WT Tam-ok valójában az nrp1-KO Tam-okhoz képest erőteljesebb endothel sejt migrációt és kapillárisképződést váltottak ki. Emellett az Nrp1-Ko tamok több nitrogén-monoxidot szekretáltak, fokozták a tcell proliferációját és citotoxikusabbak voltak. Érdekes módon, Casazza et al., megállapította, hogy a megszerzett “M1” TAM fenotípust önmagában nem támasztotta alá az nrp1 hiánya, mivel a csontvelőből nyert WT és Nrp1-Komacrofágok megfelelő In vitro stimulációval egyformán képesek váltani a proimmun és az immunszuppresszív fenotípusok között. További Nrp-1 hiány Tam sem érintett a számok, a keringő, vagy rezidens monocyte számok sem változott elterjedése, valamint apoptosisof makrofágok kizárná aNrp1-függő szabályozás monocyte/TAM felvételi vagy a differenciálás., Inkább ezek az elegáns vizsgálatok kiderítettékhogy az Nrp1 gátlása a TAMs-ban elegendő volt ahhoz, hogy a sejteket tumorszuppresszív állapotban tartsák azáltal, hogy kizárólag a sejteket vascularizált normoxictumor területeken vonják be.
ezek a vizsgálatok alátámasztják a makrofág “újraprogramozás” fogalmát, amely elegendő és megvalósítható megközelítés az angiogenezis megszüntetéséhez és a T-sejt által közvetített tumorellenes immunitás helyreállításához(Coussens et al., 2013). Továbbá, Casazza et al. adjon új terápiás lehetőséget a Tamsagain rák ellen az intratumorális helyük nrp1 gátlása révén történő modulálásával.,Ez a megközelítés előnyös azokkal szemben, amelyek a teljes TAM infiltrációt célozzák meg, mivel kihasználja a tumorok elnyomó képességét.
ezeknek a vizsgálatoknak fontos klinikai alkalmazásai is vannak. Bár történelmileg sikeres tumor felszámolása összefüggésbe hozták a tumor nekrózis, különböző tanulmányok kimutatták, hogy a hipoxia – generáló gyógyszerek okoznak amore agresszív betegség részben felhalmozódó több immunszuppresszív veleszületett immunsejtek, amelyek megkönnyítik angiogenezis, tumor invázió és metasztázis., A feltörekvő adatok alátámasztják azt az elképzelést, hogy a tumor érrendszerének normalizálása kedvező hatást fejt ki a jobb gyógyszeradagolásra és a T-sejtek fokozott beáramlására.Egy nemrégiben készült tanulmány szerint Klug et al. kimutatták, hogy az alacsony dózisú besugárzás és a T-sejt transzfer normalizálta a tumor érrendszerét, és fokozta az M1 marker iNOS (Klug et al., 2013). Hasonlóképpen, Casazza et al. megállapította, hogy a normoxia fokozta a nitrogén-monoxid Tam-ok általi szekrécióját, és CD8 + T-sejt expanziót váltott ki., Így a tumor oxigenizációjának is segítenie kell az átirányítástmakrofagedifferentiation a tumorellenes immunitás megkönnyítése érdekében. Ezenkívül az Nrp1 célzása még a hypoxia-indukáló terápiák, köztük a standard kemo – és sugárterápia során is korlátozná a gátakat az oxigénezett területekre.
a szerzők megerősítik, hogy a gátak hipoxiának való kitettsége szükséges a fenotípust elősegítő daganat megszerzéséhez; nem világos azonban, hogy a hipoxia közvetlenül szabályozza-e az M2 újraprogramozását. Egy friss tanulmány szerint Laoui et al., javasolja, hogy a hipoxia inkább támogató, mint közvetlen szerepet játszik az M2 funkciók vezetésében a TAMs (Laoui et al., 2013). Prolyly-4 hidroxiláz 2-haplodeficiens egerek alkalmazásával ez a csoport megállapította, hogy a csökkent tumor hipoxia a glikolízisben, angiogenezisben és metasztázisban részt vevő gének szabályozatlan TAM expresszióját eredményezte, nem pedig a tipikus m2 markerekben, beleértve a mannóz receptort és az arginázt. Ez arra utal, hogy az Nrp1/Sema3A tengely célzása szinergizálhat az újraprogramozási megközelítésekkel, hogy jobb TAM-mediált daganatellenes válaszokat biztosítson.,
Ezen hipotézisek alátámasztására az nrp1 blokádja preklinikai tumormodellekben biztató volt, mind az angiogenezist, mind a tumor növekedését elnyomta, és jelenleg klinikai vizsgálatok folynak(Pan et al., 2007). mivel az Nrp1-et a Tam-ok mellett számos sejttípusban fejezik ki, beleértve az endothel sejteket és a tumorsejteket, kulcsfontosságú lesz annak elemzése, hogy a tanulmány által javasolt mechanizmus még mindig nyilvánvaló, amikor az Nrp1-aktivitás nagyjából megszűnik a Murin tumormodellekben és az emberi daganatokban., Az, hogy a Tamlokáció és a tevékenység hasonlóan szabályozott-e más hipoxia-generáló kórképekben, szintén további vizsgálatot igényel.Például egy egér modell agyi stroke, microglia valamint a makrofágok megállapították, hogy alávetni M2 polarizáció után azonnal ischaemiás sértés, de végül ment M1 polarizáció által kiváltott ischaemiás neuron (Huang Feng, 2013)., Az M2 polarizált sejtek megállapították, hogy a védő hatása a neuronok mivel M1 polarizált sejtek elő idegsejtek pusztulását; ezért megakadályozza a microglia valamint a makrofágok a tömörítő ischaemiás területek fenntartása a neuronális-védő fenotípus. Validált esetben az nrp1/Sema3A tengely manipulálása értékes szerré válhat a betegségek számára, mint például az ischaemia és a stroke, hogy átirányítsa a makrofág funkciót és javítsa a beteg kimenetelét.