hatásmechanizmus
Silymarin aktusok révén a különböző mechanizmusok, mint követni (2,4): Ez megy enterohepatikus forgalomban lévő bankjegyekkel, valamint a műszakot, a plazma, hogy az epe, amely végre koncentrátumok a májsejtek (2.Ábra).,ymarin egy szteroid szerkezet; Megváltoztatja a szerkezetét a májsejt külső membrán, amely megakadályozza, hogy a bejárat a xenobiotics be a cellába (mérgezés Amanita gomba egy figyelemre méltó példa az ilyen mechanizmus); Tisztítási szabad gyökök növelése, valamint a mobil tartalom, a glutation vezet, ami gátolja a lipidperoxidáció; egy Másik hatásmechanizmus silymarin módosít a mentség, hogy a receptorok a sejt membránok, mint például az ABC transzporterek (P-gp), szerves anion felvételi szállító peptidek (OATP), epe, só export szivattyú, pedig TNF-α-függő transzporterek (2,4).,
Alkalmazások
Hepatoprotection
a máj a metabolizmus legfontosabb szerve, és a kiválasztás folyamatosan és változóan ki van téve a xenobiotikumoknak, mivel stratégiai helyen van a szervezetben. A béltraktusból felszívódó toxinok először belépnek a májba, ami különböző májbetegségeket eredményez. Így a májbetegségek továbbra is az egyik súlyos egészségügyi probléma., A májkárosodás az akut hepatitistől a hepatocelluláris karcinómáig terjed, amelyet apoptózis, nekrózis, gyulladás, immunválasz, fibrózis, ischaemia, megváltozott génexpresszió és regeneráció (15) okoz.
évek óta a silymarint “hepatoprotectant” – ként használják. Bár a hatásmechanizmus nem teljesen bizonyított, a szilimarin antioxidáns, immunmoduláló, antifibrotikus, antiproliferatív és antivirális tulajdonságokkal rendelkezik. A Silymarin rövid felezési idővel és gyors konjugációval rendelkezik a májban, és az epével való fő kiválasztás., A májgyulladás in vivo szabályozására nagy vagy ismételt orális dózisokkal (16) kell alkalmazni.
Mint korábban említettük, silymarin hepatoprotective tulajdonságok ingyenes radikális tisztítási emelése, a mobil tartalom, a glutation, hogy a vezető a lipidperoxidáció gátlás, növeli a membrán stabilitást expozíció xenobiotics, szteroid-szerű hatás keresztül alkalmazkodási a nukleáris kifejezés, valamint csökkenti, a lerakódás a kollagén rostok, mint a silymarin gátolja az átalakítás stellate májsejtek be myofibroblasts., Ezenkívül a silymarin / silybinin növeli a riboszomális fehérjeszintézist az RNS polimeráz I (4) stimulálásával.
a szilibinin jelentősen gátolja az IL-2, IL-4, IFN-γ és TNF-α emelkedett intrapepatikus messenger RNS (mRNS) szintjét. Emellett csökkenti az alanin-aminotranszferáz és az aszpartát-aminotranszferáz szintet, és elnyomja az apoptózist hepatocitákban (4,16).
In vitro kísérletek igazolták, hogy a silymarin a és B két összetevője dózisfüggő módon képes gátolni a T-sejtek proliferációját és a proinflammatorikus citokin szekréciót., A silymarin nagy orális adagjai emberben kontrollálták a májgyulladást krónikus májbetegségben (16).
alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD) esetén a keringő szabad zsírsavak szintje és szintje korrelál a betegség súlyosságával. Azok a szerek, amelyek megakadályozzák vagy csökkentik a hepatocita halálát a szabad zsírsavak miatt, potenciális gyógyszer lehet a NAFLD (17) számára.,
állatkísérletekben a szilimarin és a szilibinin védőhatást fejt ki a patkány-vagy egérmájra az akut etanol-mérgezés, a szén-tetraklorid, a ciszplatin, a tioacetamid, a tallium, a D-galaktozamin és az acetaminofen (10) hepatotoxicitása ellen.
etanolos extraktummal (100 mg/ttkg) végzett szilimarinmag-kezelés során a patkányok májenzimjei a szén-tetraklorid által kiváltott (2 ml/ttkg) májkárosodások során a legnagyobb mértékben csökkentek., Ezenkívül az oxidatív kísérletben a silymarin etil-acetát kivonata mutatta a leginkább a glutationszintet és a HDL/LDL-t (4,18).
Pre-kezelés a hím egerek, a silymarin modulált a módosítás az oxidatív stressz, a sejtciklus, cytoskeletal hálózat, sejt–sejt adhézió, sejten mátrix, gyulladás, apoptózis, sejt-jelzés, illetve közvetítő anyagcsere okozta pyrogallol. Ezek a hatások a pirogallollal kezelt csoporthoz képest 79 gén/transzkript differenciál expressziójához vezettek (27 up-szabályozott és 52 down-szabályozott)., Az eredmények azt mutatták, hogy a silymarin hatása többszörös funkcióinak, valamint antioxidáns aktivitásának (19) tudható be.
állatkísérletekben és humán vizsgálatokban a legmagasabb koncentrációkat, ezért a szilimarin nagyobb hatását mutatták ki a májban (16).
a fibrózis kialakulása a krónikus májfertőzések fő eredménye, amelyek gyakran előfordulnak immunkompetensekben (16). Polyak et al (2007) kimutatta, hogy a silymarin gátolja a fertőző HCV 2A genotípusú törzs (jfh1) replikációját hepatoma sejtkultúrában (20)., Ezek a hatások annak az eredménye, hogy a szilimarin vegyületek képesek gátolni a HCV RNS-függő RNS-polimeráz aktivitást (21). Két fázis II vizsgálatot végez a Nemzeti komplementer és alternatív gyógyászat Központ (NCCAM), amely a silymarin hepatitis C kezelésére történő alkalmazását vizsgálja (3).
egy másik vizsgálatban a szilimarin csökkentette az amiodaron és az amiodaron által kiváltott lizoszomális foszfolipidózis szintjét a májban (4).
az MRP2, egy sejtmembrán transzporter elsődleges szerepét kimutatták a silymarin konjugátumok epével történő kiválasztásában., A krónikus májbetegség képes megváltoztatni az MRP2 máj expresszióját. Elsősorban a szilidianin glükuronidált, majd kiválasztódik az epébe, ami arra utal, hogy az MRP2 szubsztrát (22) specifikus szondájaként alkalmazható.,
Az egér modell az alkoholos májbetegségek, hogy az oxidatív stressz, gyulladás volt a fő oka, hogy a patogenezisében, silymarin megfigyelhető volt, hogy a pózt hepatoprotective hatások bemutatásával a tumor nekrózis faktor (TNF), valamint csökken a szérum alanin-aminotranszferáz (ALT) tevékenység, amely gátolja a lipidperoxidáció, valamint növeli az intracelluláris GSH tartalom (6).
orális szilymarin-kezelés után (50 mg / kg 30 napon keresztül) patkányokban a dietil-nitrozamin által kiváltott májszöveti változásokat nagymértékben megfordították, és viszonylag teljes védelmet nyújtottak (23).,
HepG2-a sejtek elhalása a palmitát expozícióval stimulált Akt kináz gátlása révén következik be, és a szilimarin megakadályozza ezt a gátlást, mivel antioxidáns tulajdonságától eltérő hepatoprotektív aktivitással rendelkezik (17).
A klinikai vizsgálat segítségével silymarin az alkoholista betegek megerősítette, májcirrhosis, silymarin (150 mg/naponta háromszor) beadott két éve nincs befolyása silymarin látták esetén a túlélés, a klinikai betegség lefolyása, összehasonlítva a sham csoport (6).,
jelenleg a silymarint elsősorban Amanita falloides (death cup gomba) mérgezés kezelésére használják, ahol a silymarin szerepet játszik a hepatoprotekcióban olyan mechanizmusokon keresztül, mint például az α-amanitin entero-máj ciklus leállítása, a falloidin és az α-amanitin hepatocita membránokhoz való kötődésének megelőzése, valamint az α-amanitin membrán transzportálása (18,24).
az Amanita-mérgezésben szenvedő 205 beteg retrospektív klinikai jelentésében nem figyeltek meg halálos kimenetelűséget az intravénás szilibinin (20-50 mg/ttkg/testtömeg-napi) alkalmazása után 16 egyénre (24)., Mivel az eredmények ellentmondásosak voltak, a silymarin klinikai hatékonyságát krónikus májbetegségekben még nem bizonyították (25-26).
rákmegelőzés és-kezelés
a silybin citoprotektív aktivitásának mechanizmusa antioxidatív és radikális-detergáló hatásokkal, valamint a különböző sejtregisztrációs útvonalak specifikus receptor kölcsönhatása és modulációja, pl. NF-kappa B, EGFR-MAPK/ERK1/2 jelátvitel és IGF-receptorjelzés elnyomása (9)., Ezenkívül a silymarin anti-apoptotikus hatását UV-besugárzással szemben a p53 – és p21cip1 (4,36) tumorszuppresszor gének up-szabályozásával fedezték fel.
A Silymarinról kimutatták, hogy antiangiogén tulajdonsággal rendelkezik különböző típusú rákokban, ami a rák egyik alapvető kezelése. Továbbá korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy a humán köldökvénás endothel sejtekben (HUVEC) a silymarin és a silybin antiangiogén aktivitása dózisfüggő a vaszkuláris endothel növekedési faktor (VEGF) és a matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) szekréció (1,6) csökkenésének mechanizmusával.,
Le-rendelet az EGFR jelzés által silymarin, valamint silibinin keresztül történik különböző mechanizmusok, mint például az gátolja a növekedési faktorok kifejezés, váladék, megakadályozva növekedési faktor kötelező, illetve aktiválása az EGFR megsemmisítése mitogenic eljárások okoz rákellenes hatékonyságát, a daganatos sejtek (37).
a mitogén jelátviteli utak gátlása a prosztata karcinómában a sejtciklus szabályozók megváltozásához, a növekedés gátlásához és az androgénfüggetlen prosztata karcinóma sejtek elvesztéséhez és az inzulinszerű növekedési faktor-kötő fehérje 3 (1) expressziójához vezet.,
számos, rákmodelleket tartalmazó in vitro és in vivo kísérlet azonban nem mutatott szignifikáns eltérést a silymarin és a silybin biológiai aktivitásában (11).
A Malondialdehid lipidperoxidációból ered, és MDA-DNS adduktum képződéshez vezet, amely az oxidatív stressz és az emberi rák közötti összefüggésként frame shift mutációkat okoz (38).,
a szilimarinnal végzett kezelés jelentősen csökkenti az MDA-DNS adduktumok és hepatocelluláris carcinoma szérum markerek, például alfa-fetoprotein, carcinoembryonic antigén, aminotranszferáz, alkalikus foszfatáz, laktát-dehidrogenáz, gamma-glutamil-transzferáz és 5-nukleotidáz (38) képződését.
a Multidrug rezisztencia a sikeres rákkezelés egyik fő problémája, amely a P-glikoproteinhez (P-gp) vagy a multidrug resistance-rel kapcsolatos protein 1 (MRP1) expressziójához kapcsolódik., Silymarin emeli felszívódását, valamint biológiai kemo-pharmaceutics például daunomycin, vinblastin, valamint a doxorubicin a rákos sejtek gátlása által a P-glikoprotein (P-gp), MRP1-mediált kábítószer-szállító, valamint a mellrák rezisztencia fehérje (BRCP) (4, 6,9).
A Silymarin a többi kemoterápiás szerrel együtt alkalmazható, míg a szilibin elsősorban hepatoprotektív anyagként használható a kemoterápia által kiváltott oxidatív stressz ellen., A szilybinin növekedésgátló hatását és apoptotikus hatásosságát prosztata karcinóma sejtkultúrában és patkány prosztatarákos sejtekben is kimutatták (33).
ezenkívül a silymarin gátolja a β-katenin növekedését, ami elnyomja a hepatocelluláris karcinóma HepG2 sejtek proliferációját. a β-katenin létfontosságú tényező a sejt adhéziós komplexben. Serkenti a T-sejt transzkripciós faktort, és fontos szerepet játszik az onkogén folyamat szabályozásában, valamint az anti-apoptotikus hatások különböző rákokban., Másrészt a HepG2 sejtek mitokondriális membránpotenciálja a szilimarinnal csökken, ami a membrán permeabilitásának megzavarását okozza, így a citokróm C az intermembrán térből a citoplazmába jut (11).
míg az apoptózist a p53 indukálja a pro-apoptotikus gének aktiválásával, addig a p53 szintje a szilimarin-kezeléssel dózisfüggő módon növekszik, ami citokróm C felszabaduláshoz vezet, aktiválva számos pro-apoptotikus gént, például APAF-1-et és kaszpáz-9-et., Ezért bebizonyosodott, hogy a szilimarin növekedést gátló hatást fejt ki a sejtproliferáció szuppressziójával és az apoptózis indukciójával (11).
Vesevédelem
a silymarin hatását patkányokban alloxán okozta diabetes mellitus modellekben vizsgálták. Az Alloxan reaktív oxigénfajokat (H2O2, •O2 és •OH) (39) termel, amelyek károsítják a veseszövetet (40-41). A silymarint 9 hetes alloxan-kezelés után 20 nappal alkalmazták, és hatásos volt a vese szöveti sérüléseire., Antioxidáns hatása van az antioxidáns enzimek génexpressziójának növelésével, valamint számos legfontosabb védelmi mechanizmussal a szuper – oxid diszmutázt, glutation-peroxidázt és katalázt tartalmazó szabad gyökök károsodása ellen. Ezért a silymarin alkalmazható diabéteszes nephropathia terápiában (42).
az oxidatív stressz (ros) csökkenti a glomeruláris filtrációt. A szilymarinnal vagy E-vitaminnal végzett kezelés javította a szérum kreatinin-koncentráció változását a gentamicinnel kezelt kutyáknál (43).,
egy másik vizsgálatban a ciszplatin és az ifoszfamid által kiváltott vesetoxicitás silymarinnal antagonizálható anélkül, hogy csökkentené ezen gyógyszerek daganatellenes hatékonyságát (6, 44-45).
a vas-nitrilotriacetát (Fe-NTA) nephrotoxicitást és veserákot okozott azáltal, hogy redox aktív vasból készült reaktív oxigén fajokat és lipidperoxidációt (LPO) okozott, amelyek károsíthatják a sejtmembránt és a molekulákat, például a DNS-t. A 8-hidroxi-guanozin képződése a DNS mutációjához vezet (46).
A silymarinnak szupportív hatása van a Fe-NTA indukálta LPO-ra., Ez a védelem kapcsolódhat antioxidáns és szabadgyök-eltávolító hatásaihoz. NFkB (nukleáris faktor kappa B) okoz aktiválása számos onkogén folyamat, például mobiltelefon-gyulladás, elterjedése, apoptózis gátlása révén fokozza a kifejezés a downstream gének (nitrogén-oxid szintáz, ciklooxigenáz 2 tartalma citokinek például a tumor nekrózis faktor alfa (TNF-α), valamint az interleukin-6). Így az NFkB elnyomása hasznos tervként ismert a rákkeltő hatások ellenőrzésére., Az NFkB aktiválódását a silymarin elnyomhatja bizonyos stimulánsok, például a forbol-észter, a lipopoliszacharid, az okadainsav és a ceramid miatt. Ezek az eredmények a silymarint javasolták a vese karcinogenezis kezelésének stratégiájaként, mivel egyes tumorinduktorok csökkentek az állati modellekben (46).
egy humán vizsgálatban silymarin (210 mg / nap) alkalmazása 8 héten át peritoneális dialízissel kezelt betegeknél gátolta a pro-gyulladásos citokinek, különösen a TNF – (47) hatását.,
a TNF-erythropoesisre és a csontvelő szuppressziójára gyakorolt gátló hatása az eritroid kolónia-képző egységek (e-CFU), a vörösvértestek korai fejlődési prekurzora termelésének megelőzése révén, előrehaladott veseelégtelenségben szenvedő betegek hematológiai státuszában problémákat okoz. Ebben a vizsgálatban a betegek 40% – a szignifikáns választ mutatott, és a hemoglobin-koncentráció 8 hetes silymarin-kezelés után emelkedett. Ennek eredményeként a silymarin feltételezhető gyulladásos anémia kezelésében peritoneális dialízisben szenvedő betegeknél (47).,
neuronális hatás
magas oxigénfelhasználás, hatalmas mennyiségű többszörösen telítetlen zsírsavak, emelkedett szabad vasionok és alacsony antioxidánsok védelmi együtt, hogy az agyszövet sebezhető reaktív oxigén fajok sérülések (48). A Silymarin 200 mg/kg/nap dózisban történő alkalmazása esetén erősen csökkentette az idős patkányok hippokampuszában és kéregében a fehérjék oxidációját a fiatalokhoz képest.
A Silymarin választható vegyületként használható az Alzheimer-kór ellen, amelyben a fehérje oxidációja fontos korai alkalom., Korábbi tanulmányok szerint a silymarin antioxidáns hatással rendelkezik a központi idegrendszerben, amely lehetővé teszi a központi idegrendszerbe való belépést a vér–agy gáton (BBB) (48-51) keresztül.
200 mg / ttkg silymarin alkalmazása szintén csökkentette a 6-hidroxidopamin (6-OHDA) által okozott rotációs viselkedést hemi-Parkinson patkányokban, és a substantia nigra pars compacta neuronok védettek voltak a toxicitása ellen, ami arra utal, hogy a szilimarin dózisfüggő neuroprotekciós hatása 6-OHDA toxicitás ellen, oxidatív stresszcsökkenés és ösztrogénút útján (52).,
Silymarin is ismert, hogy képes emelni néhány neurotranszmitterek koncentrációja az agyban. Egereken végzett módosított kényszerített úszási teszten a silymarin vizes és etanolos kivonatait alkalmazták. Eredmények azt mutatták, hogy etanolos kivonat nem volt hatása az időtartama egerek mozdulatlanság, amíg a vizes kivonat jelentősen csökkent, az arra lehet következtetni, hogy vizes kivonat silymarin van antidepresszáns hatása az állati modellek (53).,
immunmoduláció
az áramlási citometriás módszerrel végzett splenociták vizsgálata alapján a silymarin szignifikánsan csökkentette a CD3+ T-limfociták számát és a CD4+ populációt 10 mg/ttkg adaggal. Ebben a vizsgálatban az egereket különböző silymarin dózisoknak (0, 10, 50 vagy 250 mg/kg, intraperitoneálisan, naponta egyszer 5 napig) tették ki. A legalacsonyabb dóziscsoportban nőtt a phytohemagglutinin által indukált T-limfocita proliferációja. 10 és 50 mg/ttkg szilimarin dózisa növelte az LPS (lipopoliszacharid) által kiváltott B-limfocita blastogenezist, és csökkentette az IL-2 és IL-4 expresszióját., A TNF-α, iNOS, IL-1β és IL-6 mRNS expresszióját azonban dózisfüggő módon növelte. Ennek eredményeként az “in vivo” kis dózisú szilimarin-expozíció elnyomja a T-limfocita működését, és magasabb dózisokban stimulálja a gyulladásos folyamatokat (4).
további vizsgálatokban a szilymarin szignifikánsan csökkentette az IL – 2 és interferon gamma (IFN-γ) termelését, és blokkolta a kB (NF-kB) transzkripciós faktor transzlokációját, amely aktiválja az IL-2 transzkripciót., Megállapítható, hogy a silymarin gátolja a T-sejtek aktiválódását és proliferációját, különösen azáltal, hogy befolyásolja az NF-kB aktiválás vagy transzlokáció útját (54).
a hasnyálmirigyre gyakorolt védő hatás
a szilimarin növelheti a szérum inzulint, csökkentheti a szérum glükózszintjét és az antioxidáns enzimek és a glutation emelkedését. a diabéteszes modellekben az endokrin funkció és a hasnyálmirigy morfológiájának helyreállítása mellett (42).
ezenkívül a szilibin kemoprotektáns hatást fejt ki, és javíthatja a hasnyálmirigy működését a toxikus szereknek való kitettség után, ami károsodáshoz vezet (1, 41, 55-56).,
az Alloxan olyan anyag, amely béta-hasnyálmirigy sejtek nekrózisával és szabad gyökök termelődésével diabetes mellitust vált ki. Alloxan és silymarin egyidejű alkalmazása alloxan – indukálta diabetes mellitus patkányokban a silymarin első adagjának beadását követő 3 napon belül megakadályozta a magas plazma glükózszintet és károsodást a hasnyálmirigysejtekben, majd 5 nappal később az említett változásokat teljesen megakadályozták. Ezekből az adatokból kiindulva a silymarin potenciális gyógyszernek tekinthető a cukorbetegség kezelésére (1).,
a hemolízis elleni hatás megelőzése
a reaktív oxigénfajok károsíthatják a sejtmembrán szerkezetét és elpusztíthatják a fehérjefunkciókat, különösen az enzimeket. Az eritrociták membránja érzékeny a lipidperoxidációra glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiányban, sarlósejtes vérszegénységben és β-talasémia betegségben szenvedő betegeknél (57).,
egy tanulmány Szerint a modell a lánc oxidációs a lipidek, valamint a fehérjék okozta vörös vérsejtek hemolízis, 2, 2′-azobis–(2-amidinopropane) (AAPH), vízben oldódó radikális generátor, silymarin nőtt a fáziskésés, hemolízis, majd stabilizálódott a sejtmembrán azáltal, hogy csökkenti az arány a teljes tartalom glutation veszteség a vörösvértestek. Emellett csökkentette az AAPH-ból származó peroxilgyökök koncentrációját lánctörő antioxidánsként és radikális tisztítószerként (57, 58).,
Antiosteoporotikus és szelektív ösztrogénreceptor Modulátor
egy vizsgálatban a silymarin bevitel növelheti a parathormon koncentrációját az ovariectomizált által kiváltott csontvesztésben, amely a combcsont trabecula vastagságához vezetett, és pozitív hatással volt a csontképződésre. A silymarin ösztrogén hatása a méh súlyának és az endometrium magasságának növekedéséhez vezet, a luminális epithelium hipertrófiája mellett. A silymarinnak azonban nem volt ösztrogén hatása a hypothalamo / hypophysis tengelyre (nincs hatása a szérum LH és FSH szintjére)., Az ellenőrizetlen silymarin adag növelheti az endometrium hyperplasia kockázatát (59).
Védő hatása ellen mérget
A vizsgálatban egészséges önkéntesek, a citotoxikus hatás Benzo(a) pirén a perifériás vér mononukleáris sejtek megakadályozta silymarin keresztül stabilizáló sejt membránok, növelve a GSH/GSSG arány, helyreállítása glutation metabolizáló enzimek, megszüntetése ügynökök előállított lipidperoxidáció fehérje oxidáció, illetve funkcionális stimuláció az antioxidáns enzimek, például a kataláz pedig szuperoxid dismutase (60).,
dózisformák
a tejcsík elérhető formái kapszulák, tabletta, tinktúra és intravénás oldat. Felnőtt dózis szempontjából májvédő 420 mg/nap kivonat (standardizált 70-80% silymarin) naponta háromszor 6-8 hétig. A fenntartó adag 280 mg/nap. Intravénás oldatot használunk ciklopeptid gomba méreg dózisban 33 mg / kg / nap körülbelül 81,67 óra (5).,
Toxikológiai, illetve a káros hatások
Silymarin elfogadhatósági jó, csak egy enyhe gyomor-bélrendszeri zavar, enyhe allergiás reakció, csalánkiütés, hányinger, fejfájás, ízületi fájdalom, viszketés, enyhe hashajtó tünetek számoltak be. Állatkísérletekben a silymarin nem toxikus és tünetmentes volt, maximális orális dózisa 2500 és 5000 mg / ttkg volt. Azt is kimutatták, hogy a silymarin nem teratogén, és nem volt post mortem toxicitása (2, 5, 33).,
mivel a humán vizsgálatokban nem jelentettek szignifikáns silymarintoxicitást, ez az anyag tuberkulózis elleni gyógyszerekkel együtt alkalmazható az étrend kiegészítéseként (13). Bár a silymarin biztonságos, a hatásmechanizmusáról és a gyógyszer/élelmiszer kölcsönhatásokról keveset tudunk (3).