glikopeptidek
a glikopeptid antibiotikumok gátolják a peptidoglikán szintézisét a GPOs sejtfalaiban. Korábban a Teicoplanin (elsősorban az Egyesült Államokon kívül) és a vankomicin volt az egyetlen glikopeptid antibiotikum. Most lipoglikopeptideket (dalbavancin, oritavancin, telavancin) adtak az antimikrobiális fegyverzethez. A glikopeptid rezisztenciával kapcsolatos ismereteink nagy része a vankomicinnel végzett klinikai és laboratóriumi vizsgálatokból származik., Fokozott használata vankomicin (orális terápia Clostridium difficile colitis, mint az MRSA ellen, illetve a penicillin-rezisztens S. pneumoniae fertőzés, valamint a növekedés a glükopeptid használják állattenyésztésben) összefüggésbe a növekvő ellenállás között Csoportházirend-objektumokat.101
A vankomicin kötődik a peptidoglikán prekurzorok d-Ala-d-Ala C-terminusához, ezáltal gátolja a növekvő peptidoglikán lánchoz való hozzáadást, és megakadályozza a sejtfal bioszintézisének ezt követő transzglikozilációs és transzpeptidációs lépéseit., Mert vankomicin kell behatolni a peptidoglycan, hogy elérje célját, valamint sok d-Ala-d-Ala-maradékok vannak jelen a sejtfal, vancomycin egy viszonylag alacsony hatékonyságú, gyógyszer beszerzése magas koncentrációban körül a valódi célokat, mert a gyógyszermolekulák is nézve hamis célpontok a peptidoglycan.102 ez a jelenség hozzájárul a lassú baktericid aktivitáshoz. Az eddig azonosított vankomicin-rezisztencia mechanizmusai a célmódosítás, a fogékony célpont eltávolítása és a sejtfal változásaihoz kapcsolódó csökkent permeabilitás.,27,103
enterococcusokban a van gének kódolják a rezisztencia fenotípusát. Számos van-gént (vanA, B, C, D, E, F, G, L, M, N) írtak le, amelyeket a vankomicin és a teicoplanin magas MIC-értékei, az átvihetőség, a bakteriális gazdaszervezet genetikai elhelyezkedése (kromoszóma versus transposon vagy plazmid), indukálható vagy konstitutív expresszió, valamint az előállított módosított cél jellemez.27 104 a klinikailag legjelentősebb van-gének továbbra is a vanA és a vanB, amelyek magas szintű indukálható rezisztenciát (MIC ≥64 µg/mL) biztosítanak E. faecium és E. faecalis-ban., A vanA-tartalmú organizmusok messze a leggyakoribbak mind Európában, mind az Egyesült Államokban. A vanA és a vanB operonok transzpozonokon helyezkednek el, amelyek plazmidokkal vagy nagy, mobil kromoszómális elemekkel átvihetők.27 A Vana és a vanB gének átvitele az alapja a vankomicin-rezisztens enterococcusok (VREs) terjedésének ellenőrzésére és megelőzésére irányuló fertőzésszabályozási intézkedéseknek. A vanA és a vanB gének olyan ligáz enzimeket kódolnak, amelyek a lipid II peptidoglikán prekurzorok Acil-D-Ala-D-Ala C-terminusát Acil-d-Lac-ra (Laktát) változtatják., Ez a megváltozott ligáció a vankomicin kötőhelyének megváltozását eredményezi, így ~1000-szer kisebb affinitást mutat a célhoz.105 az enzimeket egy operonban egy 2komponensű érzékelő kináz és válaszszabályozó pár (vanr-VanS) szabályozza, amely reagál a környezeti ingerekre és mutációkra, és felelős az indukálható és konstitutív rezisztencia fenotípusokért.106
alacsony szintű ellenállás (MIC, 2-32 µg/mL), az Enterococcus gallinarumban, az E. casseliflavusban és az E. flavescensben található, a Vank gének kódolják (vanC1, vanC2, vanC3)., Az acil-d-Ala-d-Ala és Acil-d-Ala-d-Ser helyettesítése a vankomicin körülbelül hatszor kisebb affinitását eredményezi a peptidoglikán prekurzor céljához képest.107 A vanA/B-vel ellentétben a Vank gének kromoszómálisan vannak kódolva, és nem fordíthatók át. Ezért a Vank-tartalmú fajokat nem tekintik” valódi ” VREs-nek fertőzés-ellenőrzési célokra.
vankomicin rezisztencia fordulhat elő S. aureus-ban, beleértve a vankomicin-rezisztens S. aureus-t (VRSA; MIC ≥16 µg/mL) és a vankomicin-intermedier S. aureus-t (VISA; MIC, 4-8 µg/mL). Először 2002-ben izolálták, a VRSA-t 13-szor megerősítették az Egyesült Államokban.,108 az összes vizsgált VRSA törzs hordozza a vana ligase gént, amely valószínűleg egy coinfecting vagy kolonizáló VRE-ből származik. A VRSA-fertőzésben szenvedő betegek kockázati tényezői közé tartozik az idősebb életkor, az alsó végtagok károsodott véráramlása, a krónikus fekélyek, a vankomicin-terápia története, valamint az MRSA vagy VRE egyidejű vagy korábbi izolálása, vagy mindkettő.109,110 eddig a VRSA-t nem találták gyermekeknél.A 111 VRSA törzs magas MIC-értékkel rendelkezik, és rutin antimikrobiális érzékenységi vizsgálatokkal könnyen kimutatható; a VISA törzsek alacsonyabb Mic-kkel rendelkeznek, heterogének, és nehezebb kimutatni őket.,
a VISA törzsek rezisztenciájának mechanizmusa megvastagodott sejtfalnak tűnik; a VISA izolátumok nem hordoznak van géneket.A 104 VISA izolátumnak jellemzően több metabolikus mutációja van,102,112, de az egyetlen szigorú korreláció a visa fenotípussal egy megvastagodott sejtfal, amint azt az elektronmikroszkópia is mutatja.113 ezt a megvastagodott sejtfalat, amely a peptidoglikánban a vankomicin szekvenálására vagy “eltömődésére” hat, az érzékenység csökkentése érdekében posztulálják.102,114 az S néhány populációja., az aureus olyan lánysejteket tartalmaz, amelyek 1-4 µg/mL-es vankomicin-Mic-t mutatnak; ezt a típust heterorezisztens (vagy heterogén) VISA-nak (hVISA) nevezik. Bár még mindig “fogékony”, a hVISA szubpopulációk elterjedhetnek, és domináns klónokká válhatnak a vankomicin szelektív nyomása alatt.114 lépésenkénti mutációk bizonyos lókuszokban (azaz a grar-GraS és VraR-VraS kétkomponensű rendszerekben) hVISA-fenotípushoz, majd valódi VISA-fenotípushoz vezethetnek.,112 az MRSA véráramfertőzésben szenvedő betegekkel összehasonlítva a hVISA-fertőzésben szenvedő betegeknél több napos bakterémia, magasabb endocarditis és osteomyelitis, valamint magasabb a vankomicin-kezelés sikertelenségének aránya, de nincs különbség a halálozási arányokban.115 a hVISA fenotípus prevalenciája és klinikai hatása még mindig nagyrészt ismeretlen, mivel a hVISA kimutatása nehézkes lehet, és a klinikai laboratóriumok nem végeznek rutinszerűen.112
Bizonyos Csoportházirend-szoros vankomicin rezisztens, beleértve Erysipelothrix, Leuconostoc, Pediococcus, valamint a Lactobacillus.,116 bár ezek a szervezetek peptidoglikán prekurzorai d-Ala-d-Lac-ban végződnek, genomjaik nem tartalmaznak homológ géneket az Enterococcus van génekhez.Úgy tűnik, hogy a 117 Leuconostoc d-Ala-d-Lac ligázok az Enterococcus van ligázoktól függetlenül fejlődtek ki, talán azért, mert ezeknek a szervezeteknek a környezetében a laktát bősége van.117 az erysipelothrixban a vankomicin rezisztencia mechanizmusa nem ismert.,
mint a glikopeptidek, a lipoglikopeptidek (dalbavancin, oritavancin, telavancin) heptapeptidmaggal rendelkeznek, de ezek a gyógyszerek lipofil oldalláncokkal rendelkeznek, amelyek további antimikrobiális aktivitást biztosítanak a vankomicinnel összehasonlítva. A peptidoglikán szintézis gátlása mellett a telavancin és az oritavancin megzavarja a membrán integritását és növeli a permeabilitást; az oritavancin szintén gátolja az RNS szintézist.118 A vanA gén rezisztenciát biztosít dalbavancin és telavancin, de nem oritavancin. Minden lipoglikopeptid fenntartja a vanB-tartalmú VRE elleni aktivitást., Ezenkívül minden lipoglikopeptidnek van tevékenysége a VISA ellen, de csak az oritavancin aktív a VRSA ellen.118