Bevezetés
Herpes simplex encephalitis (HSE) a sporadikus nekrotizáló encephalitis leggyakoribb oka felnőtteknél. Ennek ellenére előfordulása az általános populációban alacsony, évi 1-2, 5 millió lakosra1–3. A HSE esetek több mint 90% – át az 1.típusú herpes simplex vírus (HSV) okozza, a fennmaradó esetek a 21. típusú HSV-nek köszönhetők.,Kezelés nélkül a halálozás eléri a 70% – ot, és a legtöbb túlélő valamilyen neurológiai következménnyel marad4.
az 1980-as években az intravénás aciklovir-terápia bevezetése után a HSE prognózisa jelentősen javult, a mortalitás pedig 6% -11% – ra csökkent 1. A polimeráz láncreakció (PCR) alkalmazása a HSV cerebrospinális folyadékban (CSF) végzett vizsgálatához az 1990-es években tovább javította a betegség prognózisát azáltal, hogy lehetővé tette a korábbi diagnózist és kezelést. Valójában a PCR a hse5–7 gyors diagnózisának referenciatechnikájává vált., A HSE-kutatás ezen eredményei ellenére a neurológiai következmények továbbra is gyakoriak, ami a túlélők 44-62% – át érinti8.
a tanulmány célja, hogy leírja a HSE jellemzőit és annak eredményét befolyásoló tényezőket egy egymást követő felnőtt betegek sorozatában, akiket az elmúlt 15 évben egy felsőfokú oktatási kórházban kórházba szállítottak.
Material and methods
Ez egy retrospektív vizsgálat, amely magában foglalja az összes HSE-vel diagnosztizált beteget 1992 januárjától 2006 decemberéig., Az eredetileg kiválasztott 44 beteget HSE-vel diagnosztizálták a betegség nemzetközi osztályozása (ICD-9) kritériumok szerint. A mentesítés után az intézményünkben HSE-vel diagnosztizált összes beteget legalább 6 hónapig neurológiai következmények követték. Egy teljes felülvizsgálatát minden beteg klinikai történelmet írtak, de azért választottuk csak azok a betegek, akik bemutatott mindkét következetes klinikai profil HSE vagy pozitív PCR-a HSV a CSF vagy következetes megállapítások az agy neuroimaging., A HSV-re vonatkozó következetes klinikai profillal és pozitív PCR-vel rendelkező betegeket igazolt HSE-nek minősítették. Azoknál a betegeknél, akiknél a CSF-vizsgálat nem volt elérhető, és akiknél a HSV esetében PCR-negatív volt, valószínű HSE-nek tekintették. Következetes klinikai profilt állapítottak meg, amikor a betegek olyan jeleket vagy tüneteket mutattak, amelyek összhangban vannak az akut vagy szubakut kezdetű központi idegrendszeri diszfunkcióval, valamint megváltozott tudatszinttel vagy lázzal. Minőségi PCR HSV végeztünk, ha rendelkezésre áll., Következetes neuroimaging az agy állapították meg a jelenléte hypodense képek a komputertomográfia (CT), vagy hyperintense elváltozások a temporális lebeny és/vagy orbitobasal régióban a frontális lebeny (egyoldalú vagy kétoldalú) a T2 éppen szekvenciák a mágneses rezonancia képalkotó (MRI). A CSF-et abnormálisnak tekintették, ha az a következők közül legalább egyet tartalmazott: több mint 4leukocyták/ml, több mint 0,45 g/l fehérje vagy a vérben feljegyzett glükózszintek 40% – a Alatt., Egy elektroencefalográfiás vizsgálat (EEG) pozitívnak bizonyult, ha fokális lassú hullámokat és/vagy tüskéket és/vagy tüske-hullámokat mutatott. Végül 9 beteget kizárták, mert nem feleltek meg a befogadási kritériumoknak.
demográfiai, epidemiológiai és klinikai adatokat, valamint diagnosztikai vizsgálatokat és kezelést rögzítettek. A cukorbetegség, a rosszindulatú betegség, az immunszuppresszív terápia, a májcirrhosis vagy a krónikus veseelégtelenség fennállását jelentő betegségeket is feljegyezték., A módosított Rankin-skálával (mRS) mért neurológiai károsodást kisüléskor és 6 hónappal később értékelték.9 Az eredményt befolyásoló tényezők azonosítása érdekében a betegeket az mRS eredményei szerint 2 csoportra osztották: jó eredmény (⩽2 fokozat) és rossz eredmény (⩾3 fokozat, beleértve a halált is).
statisztikai módszerek
az adatokat a kvantitatív változók átlagaként (tartományaként), a minőségi változók abszolút értékeként vagy százalékaként fejezzük ki. Az Univariate analíziseket adott esetben a Mann-Whitney U vagy a χ2 teszt segítségével számították ki., A prognosztikai tényezők elemzéséhez az univariate analízisben statisztikai összefüggést mutató kovariableket is tartalmaztak. A COX logisztikus regressziós modellt használták a független változók esélyarányainak kiszámításához a prognózishoz viszonyítva; a p értékeket ⩽0, 05 statisztikailag szignifikánsnak tekintették. A statisztikai elemzést SPSS, 12.0 verzió használatával végezték.,Eredmények
harmincöt betegek klinikai tünetek összhangban HSE szerepelt: 24 PCR-pozitív CSF, meghatározott megerősítette, HSE, a 11-következetes neuroimaging megállapítások meghatározott valószínű HSE. Az átlagos életkor 53,9±20,4 év volt. A betegek egyike sem tapasztalta a HSE korábbi epizódját. A HSE-nek a kórházi kezelést megelőzően tulajdonított tünetek átlagos időtartama 4,9 (0-10) nap volt. A betegek demográfiai és klinikai jellemzőit, valamint a befogadáskor kapott CSF citokémiai jellemzőit az 1. táblázat foglalja össze.,
cerebrospinális folyadék a WBC-szám 8 (23%) betegnél normális volt (⩽4 leukocita/ml), a CSF-fehérje és a glükózkoncentráció pedig 2 (5, 7%) betegnél volt normális. Rutin hematológiai kémiai vér összetevők határozzák meg a felvételi volt, pedig semmilyen információt nem tartalmaztak, kivéve a hyponatraemia (nátrium –
mmol/l) jelen 13 (37%) esetben pedig hypoalbuminemia (szérum albuming/l) 10 (28.5%) esetben.
a felvétel napján az agy CT-jét minden betegnél elvégezték, a CSF-ben a HSV PCR-vizsgálatát pedig 26-ban végezték el. A CSF PCR 9 beteg esetében nem volt elérhető., A beadás és a 26. nap között 32, illetve 27 betegnél végeztek EEG-és agyi MRI-t. A HSE megerősített diagnózisát az agyi MRI plusz PCR 24 betegben állapította meg. Abban a 9 betegben, akiknél a CSF PCR nem állt rendelkezésre, a valószínű HSE-t CT-vel diagnosztizálták 1 esetben, az MRI-t pedig 8-ban. Abban a 2 betegben, akiknél a CSF PCR negatív volt a HSV-re, a valószínű HSE diagnózisát MRI-vel végezték. Az összes ilyen vizsgálat hozama az elvégzésük idejéhez viszonyítva a 2. táblázatban látható.
Results of CT, EEG, MRI and PCR for HSV
| Test | n | Days | Positive | Sensitivity (%) |
| CT | 35 | 0 | 16 | 46 |
| EEG | 32 | 2 (0–7) | 27 | 84 |
| MRI | 27 | 6.,8 (0–26) | 27 | 100 |
| PCR HSV | 26 | 0 | 24 | 92 |
CT: computed tomography; Days: mean days between admission and test; EEG: electroencephalogram; MRI: magnetic resonance imaging; PCR HSV: polymerase chain reaction for herpes simplex virus.
All patients were treated with intravenous acyclovir at a dose of 10mg/kg/8h, with dose adjustments according to renal function, when necessary., A kórházi felvétel és az aciklovir-kezelés megkezdése közötti átlagos késés 13 óra volt. Huszonhárom (65,7%) beteg kapott epilepszia elleni gyógyszereket, 14 esetben kezelésként, 9 esetben profilaxisként. A fenitoin 18 mg/kg/nap dózisban volt az összes betegben alkalmazott antiepileptikus gyógyszer. Tizenegy beteg (31,4%) kapott koponya-magas vérnyomás, 10 dexametazon és a maradék mannit kezelést. Kilenc beteget (25,7%) engedtek be az intenzív osztályra (ICU), közülük 7-nek mechanikus szellőztetéshez orotrachealis intubációra volt szüksége., Három beteg halt meg a kórházi ápolás 4.és 18. napja között agyi herniáció (1 beteg), status epilepticus (1 beteg) és intracranialis vérzés (1 beteg) miatt, ami 8,6% – os halálozási arányt eredményezett. A 32 túlélő beteget intravénás aciklovirrel kezelték átlagosan 14 (interkvartilis tartomány (IQR), 11,75–18,00) napig.
a mentesítés idején a betegek 37% – ánál volt közepes vagy súlyos fogyatékosság az mRS (3-5.fokozat) szerint, vagy meghalt (6. fokozat). 6 hónap alatt ez az arány 22% – ra esett további halálesetek nélkül., A neurológiai következmények típusait a 3. táblázat mutatja.
Discussion
a betegek demográfiai jellemzői A jelenlegi sorozatban hasonlóak a más vizsgálatokban jelentettekhez, átlagéletkora 54 év körüli, és enyhe túlsúlya van a betegségeknek10. Más sorozatokkal együtt a temporális-frontális tünetek domináltak, diszorientációval, viselkedési változásokkal, afáziával és rohamokkal, ami a HSV tropizmust tükrözi erre az anatómiai szintre.4,10,11. Nem találtak szignifikáns szezonális túlsúlyt a HSE-ben, bár ősszel több beteget fogadtak be., Néhány korábbi tanulmány magasabb incidenciát talált a nyári hónapokban1, 4.
az agyi CT diagnosztikai hozama a felvételkor alacsony a HSE-ben, körülbelül 50% érzékenységgel, mint a sorozatunkban12. Bár a későbbi agyi CT növeli ezt az érzékenységi arányt, az agy MRI-je a választott neuroimaging tesztnek bizonyult, 90-100% érzékenységgel. Nem javasoljuk az agyi CT megismétlését, ha az MRI rendelkezésre áll6, 10, 13., Bár az agy MRI-je a PCR-pozitív HSE-s betegek 10% – ában normális lehet, az új diffúziós technikák jelentősen csökkentették ezt a százalékot,és lehetővé tették az agyi sérülések korai felismerését14, 15. Mind a 24, mind a következetes klinikai tünetekkel, mind a PCR-pozitív CSF-vel rendelkező betegnél az MRI kóros eredményeket mutatott, valószínűleg azért, mert ezt a technikát később végezték el, mint az agyi CT. Az EEG hasznos lehet a HSE korai diagnózisának alátámasztásában is, mivel nagyobb érzékenységet mutat, mint az agyi CT (bár specifikussága alacsonyabb)11., Pácienseinknél az EEG (átlagosan 2 nappal a beadást követően) az esetek mindössze 16% – ában volt normális, ezáltal megerősítve a klinikai gyanút, és hozzájárulva a kezdeti diagnosztikai értékeléshez,amint az más tanulmányokban is előfordulott11, 16.
a befogadáskor kapott cerebrospinális folyadék normális leukocita számot mutatott 8 betegünkben (23%). Közülük 5-ben a HSV-re vonatkozó CSF PCR pozitív volt, a másik 3-ban (közülük 1-nél negatív PCR-teszt volt) az agy MRI-je összhangban volt a HSE diagnózisával., A normál CSF jelenlétét a HSE-ben, amint azt a betegeink közül 2-ben találtuk, csak ritkán jelentették az irodalomban17. Mindazonáltal ebből következik, hogy a normál citológiai (sőt biológiai) CSF-eredmények nem zárják ki a HSE diagnózisát, és korai antivirális terápiát kell kezdeni, ha a klinikai gyanú magas. Másrészről, bár a szakirodalomban alkalmanként leírták az enyhén csökkent CSF glükózkoncentráció jelenlétét, a jelentős csökkenésnek figyelembe kell vennie más betegségeket is18.,
mint már említettük, a HSV-re vonatkozó CSF PCR a választott diagnosztikai módszer, amelynek érzékenysége 98% , specifikussága 94%. A negatív PCR-eredményeket azonban a klinikai gyanúnak megfelelően kell értelmezni18., Hamis-negatív PCR eredmények akkor fordulhatnak elő, ha a vizsgálatot túl korán vagy túl későn hajtják végre (a tünetek kezdetét követő első 72 órában, vagy a tünetek kezdetétől számított 10 nap elteltével), amikor a vírusellenes kezelést több mint 7 napig alkalmazták PCR-gátlók (hemoglobin porfirin vagy heparin) jelenléte miatt, vagy a technika korlátozott érzékenysége miatt5,19. A hamis pozitív PCR-eredmények általában a minta szennyeződése20. Ez a teszt negatív volt 2 betegünkben., Mivel ez a két beteg egyértelműen következetes klinikai tüneteket és szuggesztív agyi MRI-jellemzőket mutatott, a vizsgálat hamis negatívjainak tekintették őket. Így eredményeink azt sugallják, hogy magas klinikai gyanú esetén a normál kezdeti agyi CT, sőt a HSV negatív CSF PCR-je esetén az acyclovir-kezelést addig kell fenntartani, amíg a normál agyi MRI-eredményeket meg nem erősítik.
a halálozási arány ebben a sorozatban 8,6% volt, hasonló a szakirodalomban a PCR-tesztelés1 bevezetése óta feljegyzett értékhez., A PCR használata valószínűleg lehetővé tette a kevésbé súlyos és korábbi formák nagyobb számának kimutatását, ezáltal csökkentve a halandóságot21. A neurológiai következmények százalékos aránya azonban továbbra is magas, mind a kisülés, mind a 6 hónap alatt, 31% – os, illetve 22% – os százalékban. Ezek a százalékok valamivel alacsonyabbak, mint más vizsgálatokban, bár a következmények típusai hasonlóak4, 8, 10.
betegeink esetében a prognózis összefüggött az életkorral, a szérum albuminszinttel a beadáskor, valamint a kezelés megkezdését követő lázas napok számával., Ez az utolsó tényező nemcsak a HSE fejlődésével jár, hanem tükrözheti a nozokomiális fertőzések előfordulását is ebben a populációban. A szérum albuminszint a betegek általános táplálkozási állapotát tükrözi, és az alacsony szintről ismert, hogy más betegségek rossz prognosztikai tényezője; mindazonáltal, legjobb tudásunk szerint, ez az első alkalom, amikor ezt a megállapítást megfigyelték a HSE-ben., A nagyobb tanulmányok, a következő bizonyítottan nem független tényezők egy szegény prognózis: életkor, a tudat szintje a bebocsátást, az Egyszerűsített Akut Élettan Pontszám (SAPS II.), magas titer a virális DNS mennyiségi PCR, valamint időtartama a tünetek az encephalitis fel kezdete treatment8,10,21. Mindezen prognosztikai tényezők közül az egyetlen, amelyet a klinikusok befolyásolhatnak, az antivirális kezelés korai létrehozása., Sorozatunkban a betegek többsége a felvételt követő első napon kezdte meg az acyclovir kezelést, ezért lehet, hogy az antivirális kezelés megkezdésének késése nem befolyásolta jelentősen eredményeinket.
sorozatunkban a betegek 65, 7% – a kapott antiepileptikus kezelést, 31% – uk pedig agyi ödéma kezelésére, leginkább dexametazonnal., Bár a kortikoidok HSE-ben történő alkalmazása vitát váltott ki, és nem randomizált, prospektív vizsgálatokat végeztek ebben a sorban, a kortikoid kezelést jelenleg biztonságosnak és hatékonynak tekintik ezekben a betegekben22. Ez a mi véleményünk is, feltéve, hogy használatuk a kezelés első napjaira korlátozódik.
a jelen tanulmány korlátozása retrospektív kialakítása. Bizonyos szempontokat nem lehetett elemezni, például a Glasgow coma skála által mért tudatszintet. Csak azt tudjuk megállapítani, hogy a tudatosság szintje normális vagy rendellenes volt-e., Mivel a HSV PCR-je egyes betegeknél hamis negatív eredményeket hozott, csak akkor vontuk be a negatív PCR-kkel rendelkező betegeket, ha a klinikai és neuroimaging jellemzők megegyeztek a HSV-vel. Ezzel a kialakítással meg tudtuk becsülni a HSV hamis negatív eredményeinek gyakoriságát a középpontban (érzékenység, 92%; 2.táblázat).
összefoglalva, a HSE-re utaló klinikai tünetekkel rendelkező betegeknél a normál agyi CT, sőt a normál CSF-eredmények nem feltétlenül jelzik, hogy az acyclovir-kezelést nem szabad elkezdeni., Mert az a tény, hogy a negatív HSV állapota PCR-nem teljesen megbízható, késedelmes megfelelő kezelés HSE súlyos következményekkel járhat, ha a klinikai adatok összhangban vannak HSE nem alternatív diagnózis tekinthető, javasoljuk, folytatása kezelés aciklovir, amíg normális agyi MRI megállapítások megerősítik. Végül az alacsony glükózkoncentráció kimutatása a CSF-ben arra kötelez bennünket, hogy más diagnosztikai lehetőségeket is figyelembe vegyünk.