absztrakt
az Epstein-Barr vírusfertőzés leggyakrabban tünetmentes az akut környezetben, ahol a fertőzés végeredménye egy vírus latencia fenotípus elfogadása. A vírus az élet későbbi szakaszában újraaktiválódhat, ami a fertőzött B, T vagy NK sejtek abnormális proliferációjához vezet., Ezúton jelentünk egy 71 éves, szeronegatív rheumatoid arthritisben szenvedő nőt, aki masszív splenomegaliát, pancytopeniát és a kettős szálú dezoxiribonukleinsav (dsDNA) elleni antitestek pozitivizációját mutatta be a tumorellenes nekrózis faktor (TNF) golimumab megkezdése után. Az EBV-vel összefüggő limfoproliferatív rendellenesség (LPD) diagnózisát a plazmatikus EBV vírusterhelés emelkedésével igazolták. Az anti-TNF megvonása és az anti-CD20 antitest, a rituximab kezelés képes volt a klinikai rendellenességek visszafordítására., Az EBV-hez társuló LPD-ket más TNF-ellenes szerek, például az infliximab alkalmazása után írják le, de a szakirodalomban nem találhatók golimumabbal összefüggő EBV LPD-ről szóló jelentések. A mechanizmusok az eset nem egyértelmű, de ezek ismert bevonni kifejezés egy panel a virális fehérjék specifikus, hogy a vírus lappangási fenotípus.
1. Bevezetés a
Epstein-Barr vírus (EBV) egy gamma-herpeszvírus, amely a lakosság több mint 90% – ában uralkodik. Az elsődleges fertőzés leggyakrabban tünetmentes, később felnőttkorban is megjelenhet ., Bár a B-sejtek az EBV fő célpontjai a CD21+ sejtek tropizmusa miatt, a vírus megfertőzheti a T-sejteket, az NK-sejteket és ritkábban az epitheliális sejteket is. A vírus ezekben a sejtekben szunnyadhat, és később, felnőttkorban újra aktiválódhat olyan mechanizmusok révén, amelyek kevéssé ismertek. Ez a cikk a jelentések az esemény EBV újbóli bemutatása, mint egy biclonal lymphoproliferatív betegség (LPD), egy beteg, reumás ízületi gyulladás által kiváltott kezelés megkezdése az anti-tumor nekrózis faktor (TNF) golimumab.
2., Eset bemutató
egy 71 éves nő bal oldali hasi fájdalom, fáradtság, anorexia, korai jóllakottság és alacsony fokú láz miatt mutatta be sürgősségi osztályunknak két hétig. Ő végzett a diagnózis szeronegatív rheumatoid arthritis (RA) jelenléte alapján a gyulladásos arthritis negatív anticitrullinated peptidek antitestek (ACPA), valamint a negatív rheumatoid faktorok (RF). Gyulladásos tüneteit kezdetben az etanercept-en kontrollálták, de a gyógyszert krónikus köhögés miatt egy évvel a bemutató előtt tofacitinibre váltották., A tofacitinib azonban emelkedett vérnyomást, szédülést és fejfájást váltott ki, így a golimumabot három hónappal korábban kezdték el. A golimumab alkalmazása során az ízületi gyulladással kapcsolatos tünetei kontrolláltak voltak. Egyéb gyógyszerei közé tartozott a metoprolol-tartarát, az amlodipin, az irbezartán, a levotiroxin és az arthralgiák acetaminofenje. Nemrég tért vissza Dél-Afrikából, ahol csak városi területeket látogatott meg. Családi előélete figyelemre méltó volt egy gyulladásos bélbetegségben és esszenciális trombocitémiában szenvedő testvérnő számára., A nővérével ellentétben a beteg soha nem mutatott gyulladásos bélbetegséggel vagy pikkelysömörrel összefüggő tüneteket.
bemutatásakor életjelei a normál határértéken belül voltak, és a vizsgálat az alsó végtagok ödémáját és a tapintható lépet tárta fel. Laboratóriumi vizsgálatok figyelemre méltóak voltak a hemoglobin 8.0 g/dL normál átlagos vörösvértest-térfogat, valamint egy magasabb százalékos a retikulociták a 5.27% – os negatív közvetlen antiglobulin teszt. A vérlemezkeszám 4, 4 × 1010/L, a fehérvérsejtszám 6, 49 × 109/L volt, az atípusos limfociták 27% – ával., Ezek a paraméterek normálisak voltak a golimumab megkezdése előtt. A szérum kémiája normális volt, kivéve az alkalikus foszfatáz enyhe, 178 NE/L (45-117 NE/L referenciatartomány) és a laktát-dehidrogenáz 641 NE/L (referenciatartomány: 84-246 NE/L) emelkedését. A vasvizsgálatok során kiderült, hogy a normál vas, transzferrin és ferritin, és a haptoglobin nem volt kimutatható. C-reaktív proteinje 99,1 mg/l-nél emelkedett. a Crithidia luciliae indirekt immunfluoreszcencia-vizsgálattal meghatározott Anti-kettős szálú dezoxiribonukleinsav (DNS) antitest 1 : 20-kor pozitív volt. Más antinukleáris antitestek negatívak voltak., A beteget felvették az orvosi osztályba. Egy hasi komputertomográfia (CT) vizsgálat kimutatta a masszív splenomegalia jelenlétét (1.ábra), fokális hypoattenuációval és a pozitron emissziós tomográfia (PET) vizsgálat normál felvételével. A C3 szintje 70 mg/L volt, a C4 szintje pedig a normál határokon belül volt. A perifériás vérkenet detektálta a Downey II-es típusú sejtek jelenlétét( 2. ábra), és az interferon-γ felszabadulási vizsgálat negatív volt. A csontvelő biopszia során a trilineage hematopoiesissel, eritroid hyperplasiával és enyhe retikulin fibrosissal járó életkorra hipercelluláris csontvelőt mutattak ki., A vér áramlási citometriája azt mutatta, hogy a lymphocytosis főleg CD4+ T-limfocitákból állt, aberrancia nélkül és a B-sejtek 10% – ában. A reaktív limfociták jelenléte vírusfertőzések vizsgálatát eredményezte. Az EBV vírus kapszid antigén (VCA) immunglobulin (Ig) G 207 NE/mL, az EBV által meghatározott nukleáris antigén (EBNA) IgG pedig 71,1 NE/mL volt, negatív EBV VCA IgM és pozitív CMV IgG negatív CMV IgM-vel. Az EBV DNS kvantitatív PCR-je a perifériás vér mononukleáris sejtjein pozitív volt 1703 kópia/mL-en. Előzetes EBV vírusterhelést nem végeztek a prezentáció előtt., A beteget egy egység vörösvértestet transzfúzáltak, a golimumabot leállították,és hazaengedték.
(a)
(b)
(a)
(b)
Hat héttel később, ő ismertette a hivatal részleges javulás a kezdeti tünetek, csökken a neki lép méretét., Az ismételt áramlási citometria azt mutatta, hogy a B-sejtek megduplázódtak 20-25% – ra (3.ábra a)), az IGK gén biclonalja(3. ábra b))) A B-sejt receptor (BCR) gén átrendeződési vizsgálatokon. A diagnózis iatrogén EBV-vel összefüggő B-sejtes lymphoproliferatív rendellenességet (LPD) mutatott, és a rituximabot elkezdték. Két hónapos kezelés után a vérsejtszám normalizálódott,és a lép nem lép fel. Az ezt követő vizsgálatok során a perifériás vér áramlási citometriája nem mutatott B-sejtek klonális populációját, és az EBV vírusterhelése negatív maradt. Az Anti-dsDNA 1 : 80-as hígítással pozitív maradt.,
(a)
(b)
(a)
(b)
3., Vita
a betegnél immundeficienciával összefüggő (IDA) LPD alakult ki, amelyet az EBV reaktiválása váltott ki a tumorellenes nekrózis faktor (TNF) golimumab elkezdése után. Az LPD egy olyan ernyőfogalom, amely a rosszindulatú viselkedésű reaktív és monoklonális limfoid proliferációktól kezdve az EBV replikációs ciklus fázisáig terjed ., Annak ellenére, hogy a vírus latencia fenotípusainak expressziójához vezető pontos események nincsenek jól meghatározva, ezeket több nukleáris antigén (EBNA) és látens membránfehérjék (LMP) expressziója alapján azonosítják, amelyek segítik a vírust az immunfelügyelet elkerülésében. Ezeknek a fehérjéknek és transzkriptumoknak a különböző izoformáinak kombinációja lehetővé teszi legalább három jól meghatározott késleltetési mintázat megkülönböztetését specifikus klinikai kifejezésekkel ., A beteg LPD-előadása összhangban volt az IDA-LPD-khez társuló latency III fenotípus expressziójával, és ez az összes EBV latencia transzkript és fehérje expressziójának leginkább immunogén eredménye . Az EBV-kódolt kis RNS (EBER) vagy EBNA1 korlátozott expressziója megfelel az I. minta késleltetésének, és a B memóriában található cellákban fordul elő. Az EBNA1, LMP1, LMP2A és LMP2B, EBERs, valamint a BamHI a jobb oldali átiratok (BARTs) válogatott kifejezése meghatározza a II. Ez a minta látható a csírasejtek középső B sejtjeiben. A Latency III minta naiv B sejtekben fordul elő .,
Exclusive latency i a fenotípus szubklinikai reaktív lymphoid hyperplasiában, Burkitt lymphomában, plazmablasztikus lymphomában és primer effúziós lymphomában fordul elő. Az EBV-nek a latency I mintában a 8-as típusú humán herpeszvírussal és a humán immundeficiencia vírussal (HIV) történő coinfekciója monoklonális LPD kialakulásához vezethet. Latency II minta fordul elő más immunkompetensű egyének, akik fejleszteni EBV-vel összefüggő Hodgkin limfóma, T/NK-sejt limfóma, és follikuláris T-sejtes limfóma ., Ez a fajta késleltetés a hydroa vacciniforme és a súlyos szúnyogcsípés allergia során is előfordul, mind a bőrön lokalizált poliklonális LPD-k, mind pedig a klón-korlátozott LPD-ként történő terjesztés lehetősége . Latency III fordul elő abban az esetben, EBV-vel összefüggő diffúz nagy B-sejtes limfóma, poszttranszplantált limfoproliferatív rendellenességek, immundeficiencia-társított LPDs, és iatrogén LPDs., A latencia III fenotípus expressziója az apoptózis egyidejű gátlásával és a sejtciklus m fázisba történő progressziójával jár együtt, a növekedés megállítása és a fertőzött limfociták halhatatlanná válása következtében .
az EBV reaktiválása összefügghet a TNF-blokkolók alkalmazásával, mivel az infliximab a leggyakoribb bűnös szer az osztályban ., Azonban a bizonyítékot, ami a használata TNF szerek, mint független kockázati tényező a fejlesztés LPDs az nonconclusive, egy sereg, amelyek igazolják, fokozott fejlesztési lymphomák de mások igazoló nonsignificant egyesület ., Ezt az eltérést magyarázhatja a fokú betegség aktivitása a RA, beleértve a történelem a korábban kezeletlen betegség megkezdése előtt a TNF-blokkoló, mint RA jár, függetlenül a fejlesztési LPDs, beleértve a lymphomák, a kockázatot, úgy tűnik, hogy nem teljesen fordított használata után a betegség modifying antirheumatic gyógyszerek (Dmard) . Valójában ezeknek a betegeknek nagyobb a lymphoma kialakulásának kockázata, még kezelés alatt is ., Betegünk betegsége a golimumab-kezelés megkezdésekor az RA-val kapcsolatos tünetei alapján alacsony aktivitást mutatott, és a biológiai ágens elindítására vonatkozó döntést az a tény vezérelte, hogy a múltban rossz választ adott más Damrd-kre, beleértve a metotrexátot (MTX) is. Azokban az esetekben, amelyek az EBV újraaktiválásával összefüggésben fordulnak elő, ez ritka eseménynek tűnik, ezért az összefüggést nehezebb meghatározni., Ez az első jelentés az esetben, ha egy EBV kapcsolódó LPD megkezdése után golimumab a beteg, aki korábban téve két különálló pillanatokat, hogy egy Janus-Kináz gátló, valamint az etanercept aminek klinikai visszatérés után a visszavonás. Az LPD regresszióját a terápia abbahagyása után az MTX-ben szenvedő betegeknél RA-asszociált EBV-limfómák eseteire is leírták, mivel az EBV jelenléte a tumorban a jelenség előfordulásának előrejelzője., Nem valószínű, hogy a tofacitinib szerepet játszott ebben az esetben, mivel az ágens nem bizonyította, hogy megváltoztatja az EBV vagy a CMV vírusterhelését . Megjegyzendő, hogy eddig nem végeztek vizsgálatokat a tofacitinibnek az EBV vírusterhelésre gyakorolt hatását értékelő vizsgálatokat RA-ban szenvedő betegeknél, és a rendelkezésre álló adatok psoriasisos betegektől származnak, olyan betegségektől, amelyek nem kapcsolódnak a lymphomák kialakulásához., Ennek a klinikai megjelenésnek az egyik lehetséges tényezője az volt, hogy az etanercept-et a beteg már régóta alkalmazta, amely hónapokkal a golimumab-kezelés megkezdése előtt megállt, mivel ezeknek a gyógyszereknek a hosszú távú mellékhatásai nem kiszámíthatóak .
a diagnózishoz a perifériás vér mononukleáris sejtjeinek (PBMC) EBV-terhelése segíthet meghatározni, hogy az LPD-t az EBV újraaktiválása hajtja-e., Míg az 500 ng-enként 500 kópiát meghaladó EBV vírusterhelés meghatározza az EBV reaktivációjának társulását az LPD-vel , az RA-ban szenvedő betegek általában vírusterheléssel rendelkeznek, amelyek körülbelül 10-szer magasabbak, mint a betegség nélküli betegek . Az anti-TNF terápia önmagában nem jár fokozott EBV terheléssel . Ezért, a kinetika az EBV vírusterhelés jobb prediktív értéke a diagnózis EBV kapcsolódó LPDs, amikor a PBMC EBV vírusszám ellenőrizni, azaz a betegek, akik allograft vagy vérképző őssejt-átültetés (HSCT) címzettnek ., Ezekben az esetekben a B-sejt receptor (BCR) átrendeződési vizsgálatok hasznosak, valamint lehetővé teszik az LPD klonális természetének azonosítását, mivel a legtöbb EBV-vel kapcsolatos LPD B-sejt eredetű . A reaktív limfoid proliferációk kivételével az EBV-vel összefüggő LPD-k leggyakrabban monoklonális jellegűek. Az oligoklonális vagy poliklonális LPD-k kevésbé gyakoriak.
a vírusfehérjék expressziója az EBV reaktiváció során az önreaktív T vagy B sejtek keresztaktiválódását eredményezheti, ezt a jelenséget antigén mimikriának nevezik., Például az EBNA-1 vírus latencia fehérje olyan antitestek képződéséhez vezethet, amelyek képesek megkötni a dsDNS-t . A magas titerű antinukleáris antitestek (ANA) az IgM vagy IgG jelenlétével is társulnak az EBV VCA ellen, bár betegünk nem mutatható ki ANA., Hogy ezek az antitestek hordozzák ugyanazt az immunológiai, klinikai jelentősége, mint a szisztémás lupus erythematosus (SLE) nem ismert, ezt a támogatást az az elmélet, hogy dsDNA antitestek tartozik egy kontinuum, ahol alacsony avidity dsDNA antitestek kialakulhat spontán megtalálható néhány egészséges egyének, míg a magasabb avidity antitestek pontosabban a betegek klinikai kifejezés az SLE . Kimutatták az anti – dsDNS előfordulását az anti-TNF terápia során .
az EBV-vel összefüggő LPD-k kezelése a beteg immunállapotától és a tumor patológiájától függ., Összességében az immunszuppresszált betegeknél, és amint azt ebben az esetben példázzák, az immunszuppresszív sértés visszavonása a kezelés alapja; ha ez nem sikerül, a rituximab potenciális kiegészítés a B-sejtes LPD-k kezelésére ebben a környezetben . A kemoterápia hozzáadására vonatkozó döntés a kezdeti szövettani diagnózistól függ, a legtöbb magas fokú B-sejtes limfóma rituximab hozzáadásával kombinált kezelést igényel ., Továbbá azok a betegek, akik a gyógyszer megvonásával és a rituximab alkalmazásával nem végeznek kezdeti terápiás vizsgálatot, a kemoterápia mellett vírusellenes terápiát is igényelhetnek, de ez a megközelítés még mindig vizsgálat alatt áll . Ajánlások az iatrogén EBV-vel kapcsolatos LPD-k eseteire a gyógyszerek megkezdése után kevésbé jól definiáltak, de a trigger gyógyszer önmagában történő visszavonása megfordíthatja őket. A hematopoietikus őssejt-transzplantáció az immunokemoterápia mellett hatékony megközelítés a rosszindulatú jellemzőkkel rendelkező CAEBV vagy HLH esetében ., Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg HIV-fertőzöttek, nagyon aktív antiretrovirális kezelést kell alkalmazni . Az EBV-fertőzött sejteket célzó specifikus terápiák fejlesztés alatt állnak, és ezek a stratégiák magukban foglalják a génterápia alkalmazását az EBV látens fázisban lévő érzékenységének fokozására vírusellenes szerekkel szemben, vagy az EBV-fertőzött sejtek apoptózisának kiváltására, valamint az EBV-latencia fehérjékkel szemben specifikus autológ citotoxikus T-limfociták infúzióját (CMD-003, baltaleucel-T) ., Egy másik ígéretes megközelítés az EBV litikus ciklus indukciója ,amely növeli az antivirális gyógyszerekkel szembeni érzékenységet, kemoterápia alkalmazásával.
4. Következtetés
Ez az eset azt mutatja, hogy az EBV reaktiválása az immunmoduláló terápia megkezdése után krónikus immunológiai elváltozásokban szenvedő betegeknél fordul elő. Annak ellenére, hogy az EBV késleltetéssel kapcsolatos molekuláris események részei ismertek, nem teljesen értik azokat a specifikus mechanizmusokat, amelyeken keresztül az anti-TNF szerek képesek kiváltani az LPD-k fejlődését., A jelenlegi bizonyítékok alapján az EBV vírusterhelésének használata az áramlási citometriás elemzéssel együtt hasznos eszközök a potenciálisan gyógyítható betegségekben szenvedő betegek kimutatására.
beleegyezés
írásos beleegyezést kapott a beteg.
összeférhetetlenség
a szerzők kijelentik, hogy nincs összeférhetetlenségük.