abstrakt

mål. Metformin er en vigtig komponent i PCOS-behandling. På nuværende tidspunkt er effekten af metformin hos overvægtige kvinder med PCOS ikke blevet evalueret. Derfor gennemførte vi en systematisk gennemgang for at vurdere virkningerne af metformin hos overvægtige kvinder med PCOS og for at analysere virkningerne af metformin hos overvægtige kvinder med PCOS. Metode., Vi søgte i databaserne PubMed, Cochrane Library, Embase, CNKI, VIP og .anfang for undersøgelser offentliggjort før marts 2020. Randomiserede kontrollerede forsøg blev identificeret for at undersøge virkningerne af metformin hos overvægtige kvinder med PCOS., Data fra undersøgelser, herunder body mass index (BMI), livvidde (WC), follikelstimulerende hormon (FSH), homeostase model vurdering af insulinresistens (HOMA-IR), luteiniserende hormon (LH), sex hormon-bindende globulin (SHBG), high-density lipoprotein (HDL) kolesterol, low-density lipoprotein (LDL) – kolesterol, total kolesterol (TC), triglycerider (TG), fastende blod glucose (FBG), faste insulin, testosteron, og androstenedion blev samlet. Kvalificerede forsøg blev udvalgt, og metodologisk kvalitet blev nøje vurderet., To korrekturlæsere valgte undersøgelserne uafhængigt af hinanden. Resultat. Tolv forsøg blev inkluderet. Interventionsgruppen og kontrolgruppen havde signifikante forskelle i ændringer i body mass index (BMI) (WMD = -1.25, 95% CI (-1.60, -0.91), ) og taljemål (WC) (WMD = -1.41, 95% CI (-2.46, -0.37), ) efter metformin., De omfattende resultater viser, at der i alle undersøgelser, overvægtige kvinder med polycystisk ovarie syndrom behandles med metformin havde forbedret betydeligt endokrine og metaboliske indikatorer, herunder testosteron, follikelstimulerende hormon, luteiniserende hormon og low-density lipoprotein kolesterol. Metformin regulerede imidlertid ikke sekretionsindekserne for fastende insulin, homeostasemodelvurdering af insulinresistens, kønshormonbindende globulin, lipoproteinkolesterol med høj densitet, total kolesterol, triglycerider, fastende blodsukker og androstenedion. Konklusion., Sammenlignet med kontrolinterventioner ser metformin ud til at være et effektivt indgreb for overvægtige kvinder med PCOS.

1. Introduktion

polycystisk ovariesyndrom (PCOS) er en almindelig gynækologisk endokrin sygdom hos kvinder i den fødedygtige alder . PCOS er kendetegnet ved overdreven androgener, vedvarende anovulering, infertilitet og metaboliske lidelser . Morbiditetsraten er 6% til 15% blandt kvinder i den fødedygtige periode, og til dato er årsagen ikke helt klar., Omfattende kliniske og epidemiologiske data viser, at cirka 50% af PCOS-patienterne er overvægtige eller overvægtige . Overvægtige kvinder med PCOS lider af mere alvorlige endokrine og metaboliske lidelser end ikke-overvægtige patienter . Undersøgelser har fundet, at overvægt øger insulinsekretionen, men svækker metabolismen af insulinsekretion i leveren, skeletmuskulaturen og fedt. Ud over nedsat insulinrespons hos adipocytter kan overvægt også forårsage lipodystrofi og insulinresistens ved at reducere ekspressionen af lipiddråbeproteiner i adipocytter . Karimi et al., og Heshmati et al. foreslå, at patienter med polycystisk ovariesyndrom generelt har insulinresistens og forhøjet seruminsulin og unormal lipoproteinmetabolisme. Undersøgelser har vist, at overvægtige kvinder med PCOS har en højere risiko for type 2-diabetes, hypertension, hyperlipidaemia, hjerte-kar-sygdom og metabolisk syndrom . Metformin er et biguanidinsulinsensibilisator . Det påvirker ikke insulinsekretion, men kan forbedre insulinvirkningen . Det er et første-line lægemiddel til behandling af type 2 diabetes (T2 DM) ., Dens virkningsmekanisme er at reducere blodlipidniveauer, reducere leverglukoseproduktion, stimulere lever-og skeletmusklerne til at udføre insulinmedieret glukoseoptagelse og reducere udnyttelsen af glukoneogene substrater . Overvægtige kvinder med PCOS udviser metaboliske egenskaber svarende til dem med T2 DM med hensyn til insulinresistens og hyperinsulinæmi . Siden 1994 har metformin været anvendt som insulinsensibilisator til behandling af polycystisk ovariesyndrom ., Undersøgelser har vist, at metformin ikke kun kan forbedre endokrine lidelser hos patienter med PCOS, men også regulere æggestokkens funktion og endda reducere vægten af overvægtige kvinder med PCOS . Heidari et al. mener, at metformin kan forbedre endotelfunktionen og endotel dysfunktion hos kvinder med PCOS, men det har begrænsede virkninger i forbedring af glukosemetabolismen og dyslipidæmi. Fra den aktuelle forskningsstatus er den terapeutiske virkning af metformin på PCOS-patienter stadig kontroversiel, især for overvægtige PCOS-patienter., I denne undersøgelse blev der udført en meta-analyse for at sammenligne den metaboliske regulatoriske virkning af metformin hos overvægtige kvinder med PCOS.

2. Metoder

2.1. Forskningsstrategi

denne meta-analyse blev planlagt, udført og rapporteret i henhold til de foretrukne Rapporteringsposter til systematiske anmeldelser og Meta-analyser (PRISMA) anbefalinger. Vi søgte i databaserne PubMed, Cochrane Library, Embase, CNKI, VIP og .anfang for undersøgelser offentliggjort før marts 2020. Søgeord inklusive gratis vilkår og vilkår for medicinsk Emneoverskrift (MeSH)., Søgeudtryk var (“Metformin “eller” metforminhydrochlorid “eller” hydrochlorid Metformin “eller” Dimethylbiguanidin”) og (“polycystisk ovariesyndrom “eller” Stein-Leventhal syndrom”) og randomiserede kontrollerede forsøg (RCT ‘ er). Derudover blev referencelisterne over hentede publikationer også gennemgået for at identificere relevante papirer, der kunne gå glip af under elektronisk databasesøgning. To uafhængige anmeldere udvalgte og screenede alle resultater, og i tilfælde, hvor de var uenige, blev en tredje anmelder bedt om råd., Gennemgangen anvendte Prisma erklæring retningslinjer for rapportering systematiske anmeldelser og meta-analyser .

2.2.,systematiske review, var som følger: (1) undersøgelsens design var et randomiseret, kontrolleret forsøg (RCT), der er relateret til effekten af metformin på PCOS hos overvægtige kvinder; (2) ansætte mennesker som subjekter, og emnet er BMI >25 kg/m2; (3) metformin blev opført som den primære intervention i den eksperimentelle gruppe og sammenlignet med de ikke-medvirken kontrollere status; og (4) mindst én metaboliske parameter blev rapporteret, og data, herunder middelværdi og standard afvigelse af hver gruppe ved baseline og postintervention samt antallet af deltagere i hver gruppe, der var til rådighed., Udelukkelseskriterierne var følgende: (1) duplikatpublikationer, (2) ikke-interventionsdesign (såsom case-control-undersøgelser, kohortestudier, tværsnitsundersøgelser, case-rapporter og-erfaringer, teoriforskning og-undersøgelser) og (3) ikke-kliniske forsøg og dyreforsøg.

2, 3. Dataekstraktion

to gennemgangsforfattere screenede uafhængigt litteraturen ved hjælp af de forudbestemte inkluderingskriterier og ekstraherede data fra forsøgene. Følgende oplysninger blev uddraget: deltagerkarakteristika, interventions-og resultatdata, bivirkninger og metodologisk kvalitet., Vi løste eventuelle uoverensstemmelser om de udtrukne data fra de inkluderede undersøgelser ved konsensus og konsulterede en tredje gennemgangsforfatter, hvis uoverensstemmelser fortsatte.

2.4. Risiko for Bias-vurdering

risikoen for bias i studiet blev vurderet ved hjælp af Cochrane Handbook for Systematic Revie .s. Risikoen for bias blev vurderet med hensyn til følgende aspekter: generering af tilfældige sekvenser, tildeling af skjulte metoder, anvendelse af blinding-metoden, ufuldstændige resultater, selektiv rapportering af resultater og anden bias. Tragtdiagrammer blev brugt til at detektere publikationsbias.

2, 5., Statistisk analyse
2.5.1. Udvinding og sammenlægning af Data

Cochrane Collaboration ‘ s Revie.Manager 5.3 soft .are blev brugt til at udtrække de relevante dikotomiske eller kontinuerlige data fra litteraturen til analyse. Risikoforhold (RRs) blev beregnet for dikotom data, mens de gennemsnitlige forskelle (MDS) og standardafvigelser (SDs) blev beregnet for kontinuerlige variabler. De tilsvarende 95% konfidensintervaller (CIs) og skovområder blev anvendt i begge tilfælde. I vores metaanalyse brugte vi SDs, når dataene havde de samme enheder., Da de havde forskellige enheder, udførte vi en konvertering. CHI-s .uared og I2 (inkonsekvens) testene blev brugt til at detektere heterogenitet. En værdi <.10 eller i2 >50% indikerede, at der var signifikant heterogenitet. Fi effectsed-effects-modellen blev brugt, når og I2 < 50%, og random-effects-modellen blev brugt, når eller i2 50 50%.

2.5.2., Data Konvertering

Den endelige værdier af body mass index (BMI), livvidde (WC), follikelstimulerende hormon (FSH), homeostase model vurdering af insulinresistens (HOMA-IR), luteiniserende hormon (LH), sex hormon-bindende globulin (SHBG), high-density lipoprotein (HDL) kolesterol, low-density lipoprotein (LDL) – kolesterol, total kolesterol (TC), triglycerider (TG), fastende blod glucose (FBG), faste insulin, testosteron, og androstenedion blev brugt som indikatorer til at evaluere effekten af metformin i interventionsgruppen og kontrolgruppen., Hvis ovennævnte metaboliske indikatorer blev ikke udtrykkeligt er rapporteret i den undersøgelse, vi beregnede middelværdi og SD metaboliske indikatorer med følgende formler:(1)Hvis antallet af prøver (n) og standardfejl (SE) var kendt, SD, blev beregnet som(2)Anslår, at SD-blev beregnet, at hvis antallet af prøver (n), middelværdi og 95% CI var kendt for: “a” og “b” er de øvre og nedre konfidensgrænser på henholdsvis:

3. Resultater

3.1., Studievalg

i alt 626 undersøgelsesrapporter blev screenet, hvoraf 294 blev udelukket, fordi de var duplikatpublikationer. Efter at have læst titlerne og abstracts blev yderligere 170 artikler udelukket, og 162 artikler blev bevaret. Blandt dem opfyldte 117 artikler ikke inklusionskriterierne, 15 undersøgelser blev ukorrekt sammenlignet, og i 18 undersøgelser kunne vi ikke udtrække dataene. Endelig blev tolv RCT ‘ er med i alt 683 deltagere inkluderet. PRISMA Flo .diagrammet er vist i Figur 1.,

Figur 1
udvælgelsen procedure i henhold til PRISMA erklæring.

3, 2. Undersøgelseskarakteristika

de vigtigste undersøgelseskarakteristika er opsummeret i tabel 1. Tolv undersøgelser blev offentliggjort mellem 2002 og 2019. I alt 683 deltagere var inkluderet. Antallet af deltagere i de enkelte undersøgelser varierede fra 9 til 74. Alle de inkluderede forsøg var enkeltcenterundersøgelser., De inkluderede undersøgelser kom fra forskellige lande: USA , Storbritannien , Iran , Brasilien , Italien , Indien og Tyrkiet . Interventionens varighed varierede fra 6 Til 48 uger. Alle deltagere havde PCOS og en BMI >25 kg / m2. I de inkluderede undersøgelser varierede metformininterventionsdoserne i interventionsgruppen fra 750 mg til 2000 mg.

3.3. Kvalitetsvurdering

figur 2 giver et overblik over risikoen for bias for de inkluderede undersøgelser baseret på værktøjerne i Cochrane manualen., Alle inkluderede undersøgelser anvendte en dobbeltblind tilgang og rapporterede frafald. De fleste forsøg rapporterede allokeringsfordækning og tilfældig tildeling, men nævnte ikke den specifikke metode, der blev anvendt. Fem undersøgelser rapporterede automatisk generering af tilfældige sekvenser af en computer, mens to undersøgelser rapporterede, at de delte deltagere i en eksperimentel gruppe og en kontrolgruppe ved hjælp af tilfældige taltabeller. Selektiv rapportering var upartisk, men uden nogen beskrivelse for at evaluere eksistensen af andre forstyrrelser. Alle de inkluderede forsøg rapporterede om bivirkninger forekom.,

Figur 2
Risikoen for bias resumé: gennemgang af forfatteres bedømmelse af hver risiko for bias konto for hver inkluderet undersøgelse.

3.4. Undersøgelsesresultater
3.4.1. BMI

figur 3(a)viser skovområderne i BMI-analysen. Antallet af RCT ‘ er inkluderet var tolv. Den kombinerede resultater var statistisk signifikant (WMD = -1.25, 95% CI (-1.60, -0.91), ). Sammenlignet med kontrolgruppen havde metformin en positiv effekt på BMI hos overvægtige kvinder med PCOS., Vi brugte en fast-effekter model for de kvantitative BMI data og viste lav heterogenitet (i2 = 54%, ).

3.4.2. Taljeomkrets
3.4.3. Fastende Insulin
3.4.4. Testosteron

ni inkluderede forsøg inklusive 458 deltagere rapporterede data om ændringer i testosteron efter metforminbrug. Der var en vis heterogenitet i testosteron mellem overvægtige kvinder med PCOS, der deltager i metformin intervention og dem i kontrolgruppen (I2 = 59%, )., I forhold til kontrol-gruppen, testosteron niveauer i metformin-gruppen blev reduceret, og der var betydelige forskelle (WMD = -8.96, 95% CI (-12.30, -5.62), ) (Figur 3(d)).

3.4.5. Undersøgelse af den omfattende effekt af Metformin
3, 5. Publikationsbias

publikationsbias for de tolv RCT ‘ er blev evalueret med et tragtplot. Figur 5 viser, at publikationens bias på tværs af undersøgelserne var lille.

Figur 5
Funnel plot af publikationsbias.

4., Diskussion

polycystisk ovariesyndrom (polycystisk ovariesyndrom, PCOS) er en gynækologisk endokrin lidelse, der ofte ses hos kvinder i reproduktiv alder og har meget heterogene kliniske manifestationer . 70% af PCOS-patienterne er overvægtige eller overvægtige, og PCOS kan være relateret til genetiske, miljømæssige faktorer, herunder diæt, livsstil og hormonniveauer . Fedme som risikofaktor forårsager ofte kvindelige sygdomme som brystkræft ., Undersøgelser har vist, at med stigninger i vægt, unormale gener såsom Wnt signalering vej, oxidativt stress og inflammation i fedtvæv af PCOS patienter er unormale , hvilket tyder på, at fedme er involveret i patogenesen af PCOS , udløser metaboliske og reproduktive lidelser, og kan også forårsage glycolipid stofskifte, hyperandrogenaemia, menstruationsforstyrrelser, barnløshed, og co-morbiditet relateret til polycystisk ovarie syndrom ., Desuden bemærkede vi også, at mange funktioner og komplikationer af polycystisk ovariesyndrom (PCOS) kan udløse o .idativ stress og øge insulinresistensindekset . Overvægtige kvinder med PCOS viser lavere ISOGTT og højere LH for at stimulere androgensekretion, der udløser insulinresistens og overdreven androgener . Nuværende evidensbaserede retningslinjer anbefaler, at overvægtige kvinder med PCOS bruger metformin til at kontrollere deres vægt og endokrine og metaboliske lidelser ., Som den mest anvendte insulinsensibilisator til PCOS kan metformin reducere leverglukoseproduktion, hæmme glukoneogenese og adipogenese og forbedre insulinfølsomheden i perifert væv . Derudover har et stort antal undersøgelser vist, at metformin ikke kun kan reducere vægt og stofskifteforstyrrelser, men også korrigere menstruationsmønstre, genoprette ægløsning og endda tillade befrugtning . Endvidere er den specifikke terapeutiske virkning af metformin på metaboliske indikatorer hos overvægtige kvinder med PCOS ikke blevet evalueret i tidligere systematiske anmeldelser., Gennem kvantitativ syntese, fandt vi, at som et stof, der regulerer stofskiftet af overvægtige kvinder med PCOS, metformin synes at have en delvis effekt, kan reducere BMI og TOILET, og kan reducere testosteron, FSH, LH, og LDL-kolesterol.

4. 1. Resum.af de vigtigste resultater

kombineret med vores forskningsresultater fandt vi, at indtagelse af metformin kan reducere kropsmasseindeks, taljeomkrets, FSH, LH, LDL-kolesterol og testosteronniveauer hos overvægtige kvinder med PCOS., Der var imidlertid ingen forbedring i fastende insulinniveauer, HOMA-IR, LDL-kolesterolniveauer, HDL-kolesterolniveauer, SHBG-niveauer, FBG-niveauer, androstenedionniveauer, TC-niveauer eller TG-niveauer. Vores nuværende resultater tyder på, at metformin kan være den mest effektive intervention for PCOS hos overvægtige kvinder . Resultaterne viser, at forbedringen af kropsmasseindeks, taljeomkrets og LDL-kolesterol kan være den direkte reguleringseffekt af metformin på produktionen af ovarie steroider . Vores forskningsresultater fandt, at metformin har en sænkende effekt på FSH hos overvægtige PCOS-patienter., Det kan betragtes som unormal gonadotropisk sekretion hos kvinder med overvægtige PCOS, hvilket gør FSH i et unormalt sekretionsstadium . Den antireproduktive virkning af metformin hjælper med at rette op på dette fænomen . Produktionen af polycystisk ovariesyndrom er direkte relateret til insulinets abnormitet. Insulinresistens vil forårsage hyperinsulinæmi, som direkte påvirker ovarieceptorernes rolle, hæmmer insulinbindende protein og kønshormonbindende protein, samtidig med at testosteron frigøres og øger æggestokkene androgener., Derfor anvendes metformin til at regulere insulinsekretion og opnå formålet med effektivt at forbedre polycystisk ovariesyndrom. Denne konstatering er i overensstemmelse med internationale retningslinjer for håndtering af overvægtige og syge voksne og overvægtige mennesker. De fleste godkendte vægttabsmedicin er kontraindiceret hos kvinder i reproduktiv alder, men metformin har færre bivirkninger, er sikrere og anbefales til brug i PCOS-behandling . Kliniske undersøgelser af overvægtige kvinder med PCOS har fundet, at endokrine lidelser kan føre til infertilitet ., Denne undersøgelse fandt, at metformin har en vis regulerende virkning på PCOS-kønshormoner hos overvægtige kvinder, kan fremme luteiniserende hormonsekretion, opnå ægløsning og forbedre patientens menstruationscyklus. Derudover har den funktionen at regulere follikelstimulerende hormonsekretion. Nogle undersøgelser har antydet, at den unormale tilstand af æggestokkens ultralyddetektion hos patienter med polycystisk ovariesyndrom er tæt forbundet med testosteronniveauer ., Undersøgelser har også bekræftet, at reducerede testosteronniveauer effektivt kan forbedre hyperandrogenæmi hos PCOS hos overvægtige kvinder og forbedre kliniske symptomer som overskydende hår, sort acanthosis og acne .

4, 2. Begrænsninger

denne undersøgelse har flere begrænsninger. For det første var vi i nogle tilfælde nødt til at beregne og transformere data i stedet for at data blev leveret direkte. For det andet blev undersøgelsesfordelingen mellem de tolv RCT ‘ er inkluderet, hvilket kan påvirke meta-analyseresultaterne., Resultaterne af de inkluderede undersøgelser viste signifikante forskelle, hvilket kan skyldes de forskellige metformindoser, varigheder, centerindstillinger og udvalgte populationer af forskellige behandlingsprogrammer. Vi udførte en følsomhedsanalyse af de inkluderede RCT ‘ er og fandt, at to undersøgelser kan være en kilde til det meste af heterogeniteten. I begge undersøgelser blev der anvendt forskellige laboratorieundersøgelser, hvilket kan have indflydelse på de omfattende måleresultater. Derudover begrænser sprog, publikationsbias og ikke at blive registreret hos PROSPERO vores forskning., Endelig omfattede denne anmeldelse kun randomiserede kontrollerede forsøg. I fremtiden er der behov for en større mangfoldighed af forskning, såsom samarbejde mellem flere centre, strengere kliniske rapporter og prospektive undersøgelser.

4.3. Kliniske implikationer

vi opsummerer den aktuelle forskningsstatus for metformin hos overvægtige kvinder med PCOS og leverer data til støtte for fremtidige PCOS kliniske forsøg., Selv om denne undersøgelse viser, at metformin effektivt kan regulere niveauet af BMI og fysiologiske funktion indikatorer hos overvægtige PCOS kvinder, flere kliniske undersøgelser er nødvendige for i fremtiden at bevise, at en effektiv forebyggelse kan reducere forekomsten af komplikationer (såsom forhøjet blodtryk og slagtilfælde) . Dette resultat skal fortolkes med forsigtighed på grund af den utilstrækkelige kvalitet af de nuværende evidensforskningsmetoder og den observerede kliniske heterogenitet., I fremtidige undersøgelser skal der lægges yderligere vægt på virkningerne af metformindosis og interventionstid hos overvægtige kvinder med PCOS. Afslutningsvis fandt denne undersøgelse, at metformin har en vis regulerende effekt på de relevante fysiologiske indikatorer for overvægtige kvinder med PCOS.

5. Konklusion

sammenlignet med kontrolinterventioner synes metformin at være en effektiv intervention for overvægtige kvinder med PCOS. Vi må indrømme, at denne undersøgelse kan have nogle alvorlige begrænsninger., Forskellige behandlingsmuligheder, doser, varighed og tilmelding af forskellige populationer kan have ført til åbenlyst heterogenitet, og vi er nødt til at fortolke resultaterne omhyggeligt. Flere RCT ‘ er med et strengt forskningsdesign er nødvendige for at bestemme effektiviteten af metformin til behandling af PCOS-patienter, for at evaluere risikofaktorerne hos overvægtige kvinder og for at anvende metformin i interventioner for ikke-overvægtige PCOS-patienter for at forhindre eller behandle forekomsten af PCOS og dens komplikationer.,s index

WC: Waist circumference FSH: Follicle-stimulating hormone HOMA-IR: Homeostasis model assessment of insulin resistance LH: Luteinizing hormone SHBG: Sex hormone-binding globulin TG: Triglycerides TC: Total cholesterol HDL: High-density lipoprotein LDL: Low-density lipoprotein FBS: Fasting blood glucose.,

datatilgængelighed

alle data i dette papir understøtter resultaterne af denne undersøgelse.

interessekonflikter

forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.,

Forfatteres Bidrag

Yuanyuan Guan og Hongwu Wang udformet undersøgelse; Yuanyuan Guan bidraget til data datasikring; Yuanyuan Guan bidraget til formel analyse; Yuanyuan Guan og Huaien Ikke undersøgt undersøgelsen; Yuanyuan Guan, Tieniu Zhao, og Hongwu Wang bidraget til metoden, Hongwu Wang, Huaien Bu, og Tieniu Zhao var ansvarlig for projektets administration; Yuanyuan Guan software leveret Hongwu Wang overvågede undersøgelse; Yuanyuan Guan skrev og udarbejdet det oprindelige forslag; og Yuanyuan Guan og Dongjun Wang skrev, gennemgået og redigeret manuskriptet.,

Tak

forfatterne anerkender taknemmeligt støtte fra de Nationale Centrale Forskning og Udvikling-Program i Kina (godkendelse nr. 2017YFC1703305) og den Grundlæggende Forskning i Sundhed Identifikation af Traditionel Kinesisk Medicin i Tianjin Gymnasier og Universiteter “Innovation Team Training Plan” (godkendelse nr. TD13-5049) i den 13.Femårsplanperiode.

supplerende materialer

Prisma-tjekliste anvendt i undersøgelsen. (Supplerende materialer)