Abstrakt
Cílem. Metformin je důležitou součástí léčby PCOS. V současné době nebyl hodnocen účinek metforminu u žen s nadváhou s PCOS. Proto jsme provedli systematický přezkum s cílem vyhodnotit účinky metforminu u obézních žen s PCOS a analyzovat účinky metforminu u obézních žen s PCOS. Metod., Prohledali jsme databáze PubMed, Cochrane Library, Embase, CNKI, VIP a Wanfang pro studie zveřejněné před březnem 2020. Randomizované kontrolované studie byly identifikovány ke studiu účinků metforminu u žen s nadváhou s PCOS., Údaje ze studií, včetně indexu tělesné hmotnosti (BMI), obvod pasu (WC), folikuly-stimulujícího hormonu (FSH), homeostasis model assessment inzulínové rezistence (HOMA-IR), luteinizačního hormonu (LH), pohlavní hormon vázající globulin (SHBG), high-density lipoprotein (HDL) cholesterolu, low-density lipoprotein (LDL) cholesterolu, celkového cholesterolu (TC), triglyceridů (TG), půst krevní glukózy (FBG), nalačno hladinu inzulínu, testosteronu a androstendionu byly sloučeny. Byly vybrány kvalifikované zkoušky a přísně byla hodnocena metodická kvalita., Dva recenzenti si vybrali studie nezávisle na sobě. Test. Bylo zahrnuto dvanáct zkoušek. Intervenční skupina a kontrolní skupina měla značné rozdíly v změny v indexu tělesné hmotnosti (BMI) (WMD = -1.25, 95% CI (-1.60, -0.91), ) a obvod pasu (WC) (WMD = -1.41, 95% CI (-2.46, -0.37), ) po metforminu., Souhrnné výsledky ukazují, že ve všech studiích, s nadváhou, ženy s syndromem polycystických ovarií léčených metforminem se výrazně zlepšila endokrinní a metabolické ukazatele, včetně testosteron, folikuly stimulující hormon, luteinizačního hormonu, a low-density lipoprotein cholesterol. Nicméně, metformin neměl regulovat sekreci indexy půstu inzulínu, homeostasis model assessment inzulínové rezistence, sex hormon-binding globulin, high-density lipoprotein cholesterol, celkový cholesterol, triglyceridy, glykémie, a androstenedione. Závěr., Ve srovnání s kontrolními intervencemi se zdá, že metformin je účinným zásahem pro ženy s nadváhou s PCOS.
1. Úvod
syndrom polycystických vaječníků (PCOS) je běžné gynekologické endokrinní onemocnění u žen v plodném věku . PCOS se vyznačuje nadměrnými androgeny, přetrvávající anovulací, neplodností a metabolickými poruchami . Míra morbidity je u žen během plodného období 6% až 15% a dosud není příčina zcela jasná., Rozsáhlé klinické a epidemiologické údaje ukazují, že přibližně 50% pacientů s PCOS má nadváhu nebo obezitu . Ženy s nadváhou s PCOS trpí závažnějšími endokrinními a metabolickými poruchami než pacienti s nadváhou . Studie zjistily, že nadváha zvyšuje sekreci inzulínu, ale oslabuje metabolismus sekrece inzulínu v játrech, kosterním svalu a tuku. Kromě zhoršené citlivosti adipocytů na inzulín může nadváha také způsobit lipodystrofii a inzulínovou rezistenci snížením exprese lipidových kapénkových proteinů v adipocytech . Karimi et al., a Heshmati et al. naznačují, že pacienti se syndromem polycystických vaječníků mají obecně inzulínovou rezistenci a zvýšený sérový inzulín a abnormální metabolismus lipoproteinů. Studie ukázaly, že obézní ženy s PCOS mají vyšší riziko diabetu 2. typu, hypertenze, hyperlipidémie, kardiovaskulární onemocnění a metabolický syndrom . Metformin je biguanidový inzulinový senzibilizátor . Neovlivňuje sekreci inzulínu, ale může zlepšit účinek inzulínu . Jedná se o lék první linie pro léčbu diabetu 2 .typu (T2 DM)., Jeho mechanismem účinku je snížení hladin lipidů v krvi, snížení produkce glukózy v játrech, stimulace jaterních a kosterních svalů k provádění vychytávání glukózy zprostředkované inzulínem a snížení využití glukoneogenních substrátů . Obézní ženy s PCOS vykazují metabolické vlastnosti podobné těm, které mají T2 DM, pokud jde o inzulínovou rezistenci a hyperinzulinémii . Od roku 1994 se metformin používá jako inzulínový senzibilizátor pro léčbu syndromu polycystických vaječníků ., Studie ukázaly, že metformin může nejen zlepšit endokrinní poruchy u pacientů s PCOS, ale také regulovat funkci vaječníků a dokonce snížit hmotnost žen s nadváhou s PCOS . Heidari et al. věřte, že metformin může zlepšit endoteliální funkci a endoteliální dysfunkci u žen s PCOS, ale má omezené účinky na zlepšení metabolismu glukózy a dyslipidémie. Ze současného stavu výzkumu je terapeutický účinek metforminu na pacienty s PCOS stále kontroverzní, zejména u pacientů s nadváhou PCOS., V této studii byla provedena metaanalýza pro porovnání metabolického regulačního účinku metforminu u žen s nadváhou s PCOS.
2. Metody
2.1 . Výzkumná strategie
tato metaanalýza byla plánována, provedena a hlášena podle preferovaných položek hlášení pro systematické recenze a doporučení metaanalýzy (PRISMA). Prohledali jsme databáze PubMed, Cochrane Library, Embase, CNKI, VIP a Wanfang pro studie zveřejněné před březnem 2020. Hledané výrazy včetně bezplatných termínů a lékařských termínů (MeSH)., Vyhledávání termínů („Metformin“ NEBO „Metformin-Hydrochlorid“ NEBO „Metformin Hydrochlorid“ NEBO „Dimethylbiguanidine“) A („syndrom polycystických ovarií“ NEBO „Stein-Leventhal Syndrom“) a randomizované kontrolované studie (Rct). Kromě toho byly také přezkoumány referenční seznamy načtených publikací, aby se identifikovaly příslušné dokumenty, které by mohly chybět při elektronickém vyhledávání v databázi. Dva nezávislí recenzenti vybrali a prověřili všechny výsledky a v případech, kdy nesouhlasili, byl o radu požádán třetí recenzent., Přezkum použil pokyny k prohlášení PRISMA pro podávání zpráv o systematických recenzích a metaanalýzách .
2.2.,systematické přezkoumání byly následující: (1) studie byla randomizovaná kontrolovaná studie (RCT), vztahující se k účinku metforminu na PCOS u žen s nadváhou; (2) nábor lidí, jak předměty, a předmět je BMI >25 kg/m2; (3) metformin byl uveden jako hlavní intervence v experimentální skupině a ve srovnání s nonintervention status; a (4) alespoň jednoho metabolického parametru bylo hlásil, a dat, včetně střední hodnoty a směrodatné odchylky jednotlivých skupin na základní a postintervention, stejně jako počet účastníků v každé skupině byly k dispozici., Kritéria pro vyloučení byly následující: (1) duplicitní publikace; (2) nonintervention vzorů (jako jsou case-control studie, kohortní studie, průřezové studie, kazuistiky a zkušenosti, teorie, výzkumu a hodnocení); a (3) neklinické testy a pokusy na zvířatech.
2.3. Extrakce dat
dva autoři hodnocení nezávisle zkoumali literaturu pomocí předem stanovených kritérií zařazení a extrahovali data ze studií. Byly získány následující informace: charakteristiky účastníků, údaje o intervencích a výsledcích, nepříznivé účinky a metodická kvalita., Případné neshody ohledně vytěžených dat z přiložených studií jsme vyřešili konsenzem a v případě přetrvávajících neshod jsme konzultovali s třetím autorem recenze.
2.4. Riziko posouzení zkreslení
riziko zkreslení studie bylo posouzeno pomocí příručky Cochrane pro systematické hodnocení. Riziko zkreslení bylo hodnoceno s ohledem na následující aspekty: generování náhodných sekvencí, alokace skrytých metod, aplikace oslepující metody, neúplné výsledky, selektivní vykazování výsledků a další zkreslení. K detekci zkreslení publikace byly použity nálevkové diagramy.
2.5., Statistická analýza
2.5.1. Extrahování a slučování dat
Software Cochrane Collaboration ‚ s Review Manager 5.3 byl použit k extrahování příslušných dichotomních nebo kontinuálních dat z literatury pro analýzu. Pro dichotomní údaje byly vypočteny rizikové poměry (RRs), zatímco průměrné rozdíly (MDs) a standardní odchylky (SDs) byly vypočteny pro spojité proměnné. V obou případech byly použity odpovídající intervaly spolehlivosti 95% (CIs) a lesní pozemky. V naší metaanalýze jsme použili SDs, když data měla stejné jednotky., Když měli různé jednotky, provedli jsme konverzi. Testy chi-squared a I2 (nekonzistence) byly použity k detekci heterogenity. Hodnota <.10 nebo I2 >50% uvedlo, že existuje významná heterogenita. Model s pevnými efekty byl použit, když a I2 < 50%, a model s náhodnými efekty byl použit, když nebo I2 ≥ 50%.
2.5.2., Konverze dat
konečné hodnoty indexu tělesné hmotnosti (BMI), obvod pasu (WC), folikuly-stimulujícího hormonu (FSH), homeostasis model assessment inzulínové rezistence (HOMA-IR), luteinizačního hormonu (LH), pohlavní hormon vázající globulin (SHBG), high-density lipoprotein (HDL) cholesterolu, low-density lipoprotein (LDL) cholesterolu, celkového cholesterolu (TC), triglyceridů (TG), půst krevní glukózy (FBG), nalačno hladinu inzulínu, testosteron a androstendion byly použity jako ukazatele pro hodnocení účinnosti metforminu v intervenční skupina a kontrolní skupina., Pokud výše uvedené metabolické ukazatele nebyly výslovně uvedeno ve studii, jsme vypočítali průměrné hodnoty a SD metabolických ukazatelů s následující vzorce:(1)je-Li počet vzorků (n) a standardní chyby (SE) byly známy, SD byla vypočítána jako(2)Odhady SD byly vypočteny, pokud počet vzorků (n), průměr a 95% interval spolehlivosti byly známé: „a“ a „b“ jsou horní a dolní meze spolehlivosti, v tomto pořadí:
3. Výsledky
3.1., Výběr studie
bylo prověřeno celkem 626 studijních zpráv, z nichž 294 bylo vyloučeno, protože se jednalo o duplicitní publikace. Po přečtení titulů a abstraktů bylo vyloučeno dalších 170 článků a zachováno 162 článků. Mezi nimi, 117 články nesplňuje kritéria pro zařazení, 15 studií, které byly nesprávně srovnávat, a v 18 studiích, nemohli jsme extrahovat data. Nakonec bylo zahrnuto dvanáct RCT s celkem 683 účastníky. Schéma průtoku PRISMA je znázorněno na obrázku 1.,
3.2. Charakteristiky studie
hlavní charakteristiky studie jsou shrnuty v tabulce 1. V letech 2002 až 2019 bylo publikováno dvanáct studií. Celkem bylo zařazeno 683 účastníků. Počet účastníků jednotlivých studií se pohyboval od 9 do 74. Všechny zahrnuté studie byly studie s jedním centrem., Zahrnuté studie pocházely z různých zemí: Spojených států , Velké Británie , Íránu , Brazílie , Itálie , Indie a Turecka . Doba trvání intervence se pohybovala od 6 do 48 týdnů. Všichni účastníci měli PCOS a BMI >25 kg/m2. V zahrnutých studiích se intervenční dávky metforminu v intervenční skupině pohybovaly od 750 mg do 2000 mg.
3.3. Hodnocení kvality
Obrázek 2 poskytuje přehled o riziku zkreslení zahrnutých studií založených na nástrojích poskytnutých manuálem Cochrane., Všechny zahrnuté studie používaly dvojitě slepý přístup a hlášené výpadky. Většina studií uváděla utajení alokace a náhodnou alokaci, ale nezmínila konkrétní použitou metodu. Pět studií hlásilo automatické generování náhodných sekvencí počítačem, zatímco dvě studie uváděly, že rozdělily účastníky na experimentální skupinu a kontrolní skupinu pomocí tabulek náhodných čísel. Selektivní podávání zpráv bylo nestranné, ale bez jakéhokoli popisu, aby bylo možné vyhodnotit existenci jiných předsudků. Všechny zahrnuté studie uváděly, zda se vyskytly nežádoucí účinky.,
3.4. Výsledky studie
3.4.1. BMI
obrázek 3 (a) ukazuje lesní pozemky analýzy BMI. Počet zahrnutých RCT byl dvanáct. Kombinované výsledky byly statisticky významné (WMD = -1.25, 95% CI (-1.60, -0.91), ). Ve srovnání s kontrolní skupinou měl metformin pozitivní vliv na BMI u žen s nadváhou s PCOS., Použili jsme model s pevnými efekty pro kvantitativní data BMI a ukázali jsme nízkou heterogenitu (I2 = 54%,).
3.4.2. Obvod pasu
3.4.3. Inzulín nalačno
3. 4.4. Testosteron
devět zahrnutých studií včetně 458 účastníků uvedlo údaje o změnách testosteronu po použití metforminu. Došlo k určité heterogenitě testosteronu mezi ženami s nadváhou s PCOS účastnícími se intervence metforminu a ženami v kontrolní skupině (I2 = 59%, )., Ve srovnání s kontrolní skupinou, hladiny testosteronu ve skupině užívající metformin byly sníženy, a tam byly významné rozdíly (WMD = -8.96, 95% CI (-12.30, -5.62), ) (viz Obrázek 3(d)).
3.4.5. Studie komplexní účinnosti metforminu
3.5. Publikační zaujatost
publikační zaujatost dvanácti RCT byla vyhodnocena pomocí nálevkového spiknutí. Obrázek 5 ukazuje, že zkreslení publikace napříč studiemi bylo malé.
4., Diskuse
syndrom Polycystických ovarií (syndrom polycystických ovarií, PCOS) je gynekologické, endokrinní poruchy, běžně vidět u žen v reprodukčním věku a má vysoce heterogenní klinické projevy . Přibližně 70% pacientů s PCOS má nadváhu nebo obezitu a PCOS může souviset s genetickými faktory, faktory prostředí včetně stravy, životního stylu a hladin hormonů . Obezita jako rizikový faktor často způsobuje onemocnění žen, jako je rakovina prsu ., Studie prokázaly, že se zvýšením tělesné hmotnosti, abnormální geny jako Wnt signální dráhy, oxidační stres a zánět v tukové tkáni PCOS pacientů jsou abnormální , což naznačuje, že obezita se podílí na patogenezi PCOS , spouští metabolické a reprodukční poruchy, a může také způsobit glykolipidu metabolismus, hyperandrogenaemia, menstruační poruchy, neplodnost, a komorbidity související se syndromem polycystických ovarií ., Dále jsme si také všimli, že mnoho funkcí a komplikací syndromu polycystických vaječníků (PCOS) může vyvolat oxidační stres a zvýšit index inzulínové rezistence . Obézní ženy s PCOS vykazují nižší ISOGTT a vyšší LH pro stimulaci sekrece androgenů, což vyvolává inzulínovou rezistenci a nadměrné androgeny . Současné pokyny založené na důkazech doporučují, aby ženy s nadváhou s PCOS používaly metformin ke kontrole jejich hmotnosti a endokrinních a metabolických poruch ., Jako nejpoužívanější inzulínový senzibilizátor pro PCOS může metformin snížit produkci glukózy v játrech, inhibovat glukoneogenezi a adipogenezi a zlepšit citlivost na inzulín v periferní tkáni . Kromě toho velké množství studií ukázalo, že metformin může nejen snížit hmotnost a metabolické poruchy, ale také opravit menstruační vzorce, obnovit ovulaci a dokonce umožnit koncepci . Navíc v předchozích systematických recenzích nebyl hodnocen specifický terapeutický účinek metforminu na metabolické ukazatele u žen s nadváhou s PCOS., Prostřednictvím kvantitativní syntéza, zjistili jsme, že jako lék, který reguluje metabolismus obézní ženy s PCOS, metformin, se zdá, že má částečný účinek, může snížit BMI a WC, a může snížit testosteron, FSH, LH, a LDL cholesterolu.
4.1. Shrnutí Hlavních Výsledků
v Kombinaci s našimi výsledky výzkumu, zjistili jsme, že metformin může snižovat body mass index, obvod pasu, FSH, LH, LDL cholesterolu a hladiny testosteronu u obézních žen s PCOS., Nedošlo však ke zlepšení hladin inzulínu nalačno, hladin HOMA-IR, LDL cholesterolu, hladin HDL cholesterolu, hladin SHBG, hladin FBG, hladin androstendionu, hladin TC nebo hladin TG. Naše současné výsledky naznačují, že metformin může být nejúčinnějším zásahem pro PCOS u žen s nadváhou . Výsledky ukazují, že zlepšení body mass index, obvod pasu, a LDL cholesterolu může být přímá regulace účinek metforminu na produkci ovariálních steroidů . Naše výsledky výzkumu zjistily, že metformin má snižující účinek na FSH u pacientů s nadváhou PCOS., To může být považováno za abnormální gonadotropní sekreci u žen s nadváhou PCOS, což způsobuje FSH v abnormálním stadiu sekrece . Antireprodukční účinek metforminu pomáhá tento jev napravit . Produkce syndromu polycystických vaječníků přímo souvisí s abnormalitou inzulínu. Inzulínová rezistence způsobí, hyperinzulinémie, která se přímo dotýká role ovariální receptory, inhibuje inzulín-vázající protein a sex hormon-binding protein, zatímco uvolnění testosteronu a zvýšení ovariálních androgenů., Metformin se proto používá k regulaci sekrece inzulínu a dosažení účelu účinného zlepšení syndromu polycystických vaječníků. Toto zjištění je v souladu s mezinárodními pokyny pro řízení nadváhy a nemocných dospělých a lidí s nadváhou. Většina schválených léků na léčbu hmotnosti je kontraindikována u žen v reprodukčním věku, ale metformin má méně vedlejších účinků, je bezpečnější a doporučuje se pro použití při léčbě PCOS . Klinické studie žen s nadváhou s PCOS zjistily, že endokrinní poruchy mohou vést k neplodnosti ., Tato studie zjistila, že metformin má určitý regulační účinek na PCOS pohlavních hormonů u žen s nadváhou, může podporovat luteinizačního hormonu, dosažení ovulace, a zlepšit menstruační cyklus pacientů. Kromě toho má funkci regulace sekrece folikuly stimulujícího hormonu. Některé studie naznačují, že abnormální stav ovariální ultrazvukové detekce u pacientů se syndromem polycystických vaječníků úzce souvisí s hladinami testosteronu ., Studie také potvrdily, že snížené hladiny testosteronu mohou účinně zlepšit hyperandrogenémii PCOS u žen s nadváhou a zlepšit klinické příznaky, jako jsou přebytečné vlasy, černá akantóza a akné .
4.2. Omezení
tato studie má několik omezení. Za prvé, v některých případech jsme museli vypočítat a transformovat data spíše než data poskytovaná přímo. Za druhé, byla zahrnuta distribuce studie mezi dvanácti RCT, což může ovlivnit výsledky metaanalýzy., Výsledky zahrnutých studií ukázaly významné rozdíly, které mohou být způsobeny různými dávkami metforminu, trváním, nastavením centra a vybranými populacemi různých léčebných programů. Provedli jsme analýzu citlivosti zahrnutých RCTs a zjistili jsme, že dvě studie mohou být zdrojem většiny heterogenity. V obou studiích byly použity různé laboratorní testy, které mohou mít vliv na komplexní výsledky měření. Kromě toho, jazyk, publikační zaujatost, a ne být registrován u PROSPERO omezit náš výzkum., Nakonec tato recenze zahrnovala pouze randomizované kontrolované studie. V budoucnu je třeba větší rozmanitost výzkumu, jako je spolupráce mezi více centry, přísnější klinické zprávy a prospektivní studie.
4. 3. Klinické důsledky
shrnujeme současný výzkumný stav metforminu u žen s nadváhou s PCOS a poskytujeme data na podporu budoucích klinických studií PCOS., I když tato studie ukazuje, že metformin může účinně regulovat hladinu BMI a fyziologické funkce ukazatele v obézní PCOS ženy, další klinické studie jsou potřebné v budoucnu prokázat, že účinná prevence může snížit výskyt komplikací (jako je hypertenze a cévní mozkové příhody) . Tento výsledek by měl být interpretován s opatrností kvůli nedostatečné kvalitě současných metod výzkumu důkazů a pozorované klinické heterogenitě., V budoucích studiích by měla být věnována další pozornost účinkům dávkování metforminu a intervenční doby u žen s nadváhou s PCOS. Závěrem tato studie zjistila, že metformin má určitý regulační účinek na příslušné fyziologické ukazatele žen s nadváhou s PCOS.
5. Závěr
ve srovnání s kontrolními intervencemi se metformin jeví jako účinný zásah pro ženy s nadváhou s PCOS. Musíme přiznat, že tato studie může mít některá vážná omezení., Různé možnosti léčby, dávky, trvání a zápis různých populací mohly vést ke zřejmé heterogenitě a výsledky musíme pečlivě interpretovat. Více RCTs s důsledným design výzkumu jsou potřebné k určení účinnosti metforminu v léčbě PCOS pacientů, zhodnotit rizikové faktory u žen s nadváhou, a použít metformin v intervencí pro nonoverweight PCOS pacientů k prevenci nebo léčbě výskyt PCOS a jeho komplikací.,s index
dostupnost dat
všechna data v tomto článku podporují výsledky této studie.
střety zájmů
autoři nehlásí žádný střet zájmů.,
Autoři Příspěvků
Yuanyuan Guan a Hongwu Wang koncipován studie; Yuanyuan Guan přispěl k data curation; Yuanyuan Guan přispěl k formální analýze; Yuanyuan Guan a Huaien Bu zkoumala studie; Yuanyuan Guan, Tieniu Zhao, a Hongwu Wang přispěl k metodice; Hongwu Wang, Huaien Bu, a Tieniu Zhao byl zodpovědný za projekt správy; Yuanyuan Guan za předpokladu, software; Hongwu Wang pod dohledem studie; Yuanyuan Guan napsal a připravil původní návrh; a Yuanyuan Guan a Dongjun Wang napsal, přezkoumány a upravovat rukopis.,
Poděkování
autoři děkuje za podporu z Národní Klíčové Programu Výzkumu a Vývoje Číny (schválení. 2017YFC1703305) a Základní Výzkum v oblasti Zdraví Identifikace Tradiční Čínské Medicíny v městě Tianjin vysoké Školy a Univerzity „Inovace Tým Tréninkový Plán“ (schválení. TD13-5049) během 13. pětiletého plánovacího období.
doplňkové materiály
kontrolní seznam PRISMA použitý ve studii. (Doplňkové materiály)