Relația Dintre concentrația plasmatică de Fosfat Nivel și Eveniment Cardiovascular Rata la Persoanele Cu Boală Coronariană

Fosforul este esențial pentru multiple și diverse funcții biologice, inclusiv transducția semnalului celular, metabolismul mineral, și schimb de energie., Deși >80% din totalul corpului fosfor este depozitat în oase și dinți, intracelular fosfor există sub formă de compuși organici, cum ar fi adenozina trifosfat și ca liber anioni ca H2PO4−, care sunt frecvent menționate ca fosfat. Fosforul seric apare în principal sub formă de fosfat anorganic, care este menținut în intervalul fiziologic prin reglarea absorbției dietetice, formarea osoasă și excreția renală, precum și echilibrarea cu depozitele intracelulare.,1-4

recent a existat un interes considerabil în relația dintre creșterea concentrațiilor plasmatice de fosfat și rezultatele cardiovasculare adverse.5 cu toate Acestea, disponibile studii au examinat relația dintre fosfat și cardiovasculare rezultate în raspandita subiecții cu insuficiență renală, multe dintre care au avut evidente hiperfosfatemiei și anormale de calciu seric rezultă din hiperparatiroidism secundar.,6-9 având în vedere importanța biologică a fosforului, este plauzibil ca nivelurile mai ridicate de fosfat seric să fie, de asemenea, asociate cu rezultate adverse chiar și în absența bolii renale și a hiperfosfatemiei.

am testat ipoteza că nivelurile mai mari de fosfat seric au fost asociate cu riscul de mortalitate de toate cauzele și rezultatele cardiovasculare adverse la o populație de participanți cu boală coronariană, marea majoritate dintre care nu au avut hiperfosfatemie evidentă.,

metode

Proiectarea studiului și pacienții

această analiză post-hoc a datelor dintr-un studiu randomizat efectuat anterior a fost aprobată de Consiliul de revizuire instituțională de la Universitatea din Alberta. Studiul privind colesterolul și evenimentele recurente (CARE), un studiu randomizat al pravastatinei comparativ cu placebo la 4159 de persoane cu hiperlipidemie și antecedente de infarct miocardic,10 a fost descris în detaliu în altă parte.,11 pe Scurt, bărbații și femeile în postmenopauză au fost eligibile dacă au avut un infarct miocardic acut între 3 și 20 de luni înainte de randomizare, au fost 21 la 75 de ani, și a avut low-density lipoprotein colesterol de 115 la 174 mg/dL (3,0-4,5 mmol/L), valorii à jeun de glucoză niveluri ≤220 mg/dL (12.2 mmol/L), de ejecție a ventriculului stâng fracțiuni de minimum 25%, și nu simptomatic insuficiență cardiacă congestivă., După stratificare în funcție de centrul clinic, eligibile și autorizare participanți au fost atribuite de către aleatoare generate de calculator ordine într-un dublu-orb de moda pentru a primi fie de 40 mg pravastatină (Pravachol, Bristol-Myers Squibb) o dată pe zi sau placebo. Alocarea tratamentului a fost ascunsă cu un cod menținut Central.

Măsurarea concentrațiilor Serice de Fosfat și Funcția Renală

Bază de fosfat de niveluri au fost măsurate în condiții de repaus alimentar participanților cu molibdat de amoniu test pe Olympus AU1000 auto-analizor (normale, de 2,5-4,5 mg/dL)., De bază fosfatului seric a fost considerat o variabilă continuă și în categorii (<2.5, 2.5-3.4, 3.5-3.9, și ≥4 mg/dL). Am estimat că rata de filtrare glomerulară (RFG) folosind următoarea ecuație: 186 x SCr−1.154 x vârsta (în ani)-0.203×1.210 (dacă negru)×0.742 (dacă este de sex feminin), în cazul în care SCr este creatininei serice (mg/dL). Această formulă sa dovedit a avea un acord bun cu măsurătorile iotalamate ale GFR.12 participanți cu RFG <60 mL/min și 1,73 m2 suprafață corporală au fost considerați a avea boală renală cronică conform ghidurilor recente.,12 în analizele de sensibilitate, am folosit ecuația Cockcroft-Gault13 sau creatinina serică ca estimări alternative ale funcției renale. Proteinuria a fost definită prin urme sau proteine mai mari pe analiza urinei. Fosfatul și alți parametri biochimici și hematologici au fost măsurați la momentul inițial și anual în timpul urmăririi.

rezultatele studiului

rezultatul principal pentru această analiză a fost mortalitatea de orice cauză., Am considerat, de asemenea, mai multe rezultate secundare, inclusiv dezvoltarea de insuficiență cardiacă congestivă simptomatică, fatal sau nonfatal sau infarct miocardic și ischemie sau nonischemic accident vascular cerebral și compozit de deces din boala coronariana (inclusiv cu infarct miocardic fatal, fie certă sau probabilă; moarte subita; moartea în timpul o intervenție coronariană; și deces din alte cauze coronariene) sau nonfatal sau infarct miocardic confirmat de ser creatinkinazei măsurători., Decesele au fost revizuite de Comitetul de rezultate fără cunoașterea atribuirii tratamentului sau a valorilor de laborator ale individului.

analiza statistică

am folosit teste χ2 sau ANOVA 1-way pentru a testa diferențele de factori categorici sau continue, respectiv, între diferite categorii de fosfat seric. Regresia liniară multivariată a fost utilizată pentru a determina factorii asociați cu valorile inițiale ale fosfatului seric. Am folosit modele de risc proporțional Cox pentru a examina asocierea dintre nivelurile serice de fosfat și rezultatele clinice., Înapoi și înainte în trepte tehnici de selecție a obținut rezultate similare, și variabilele care au fost semnificative la P<0.2 nivel timpul înapoi în trepte de selecție au fost incluse în modelul final pentru relația între fosfat și toate cauzele de deces.,condiție de vârstă, rasă și sex, variabilele inițiale luate în considerare pentru includerea în modelul multivariat au statutul de fumător; consumul de alcool; diabet zaharat de stare; utilizarea de β-adrenergice blocante, diuretice tiazidice, aspirină, și pravastatină; RFG; sistolice și diastolice tensiunii arteriale; hemoglobina; calciu seric; albumina serică; talie-sold circumferinta raport; indicele de masă corporală; fracție de ejecție ventriculară stângă; jeun de glucoză serică; post serice de trigliceride; low-density lipoprotein colesterol; high-density lipoprotein colesterol; colesterol total; și țara de tratament (Statele Unite ale americii sau Canada)., Aceleași covariate pentru modelul de deces de toate cauzele au fost utilizate pentru a ajusta modelele care examinează relația dintre fosfat și celelalte rezultate clinice. Curbele de supraviețuire ajustate au fost produse pentru aceste modele finale folosind metoda mediei covariatelor.14 În analizele de sensibilitate, variabile suplimentare care au fost asociată independent cu fosfatemiei în actualul set de date sau au fost susceptibile de a fi asociate cu riscul de rezultatele clinice au fost obligați în modele., Am stabilit că ipoteza proporțională a pericolului a fost satisfăcută prin examinarea parcelelor log-negative-log ale funcțiilor de supraviețuire în cadrul grupului față de log-time și prin compararea curbelor Kaplan-Meier (observate) cu curbele de supraviețuire Cox (așteptate). Valorile sunt raportate ca medie±DS sau procente; 95% intervale de încredere (CIs) sunt furnizate atunci când este cazul, și toate valorile de probabilitate sunt 2 fețe. Analizele au fost efectuate cu software-ul Stata 8 SE.,

Rezultate

Caracteristici de Referință

De 4159 GRIJĂ de participanți, 4127 a fosfatului seric măsurat de la bază și au fost eligibile pentru această analiză. Caracteristicile demografice ale acestor participanți rămași sunt prezentate în tabelul 1. Concentrația plasmatică de fosfat au variat de la 1.6 la 9,3 mg/dL (medie, 3.3; interval de variație, de 3.0-3.6; adică, 3.3±0,5 mg/dL), iar 5,8% a fosfatemiei în afara intervalului normal de 2.5-4.5 mg/dL (hiperfosfatemiei în 24 de 4127, hipofosfatemie în 215 de 4127). Durata mediană a urmăririi a fost de 59,7 luni.,

factorii asociați cu niveluri mai mari de fosfat seric

caracteristicile inițiale ale participanților la studiu sunt prezentate în tabelul 1. Factorii care au fost asociați independent cu nivelul fosfatului seric sunt prezentați în tabelul 2. În general, există o asociere directă între RFG și fosfatemiei, dar stratificat analizele au arătat că concentrația plasmatică de fosfat a fost invers corelată cu funcția renală atunci când momentul inițial a RFG a fost <60 mL/min/1.73 m2 și direct corelată cu funcția renală atunci când momentul inițial a RFG a fost ≥60 mL/min/1.73 m2., Cu toate acestea, funcția renală medie a fost similară din punct de vedere calitativ la toate cele 4 categorii de valori inițiale ale fosfatului seric. De exemplu, RFG medie a fost de 68,2 mL/min și 1,73 m2 la subiecții cu fosfat seric <2,5 mg/dL și 72,8 mL/min/1,73 m2 la cei cu fosfat seric ≥4 mg/dl. În plus, spun fosfatemiei au fost similare la persoanele cu și fără bază RFG <60 mL/min/1.73 m2 (3.3±0.5 versus 3.3±0,5 mg/dL; P>0.9).,

asocierea dintre valoarea fosfatului seric și decesul de orice cauză

s-a observat o asociere semnificativă între valoarea inițială a fosfatului seric și riscul ajustat în funcție de vârstă, rasă și sex de deces de orice cauză (risc relativ per 1 mg / dL, 1, 27; IÎ 95%, 1, 02 până la 1, 58; p=0, 03; Tabelul 3). Atunci când participanții au fost împărțiți în 4 categorii pe baza lor de bază de fosfat de nivel (<2.5, 2.5-3.4, 3.5-3.9, și ≥4 mg/dL), clasificate legătură între fosfat și moartea a fost observată după ajustarea pentru vârstă, rasă și sex (P pentru trend=0.,01; Tabelul 3). De exemplu, după ajustarea pentru vârstă, rasă și sex, participanții cu fosfatului seric ≥4 mg/dL avut un HR pentru moartea 1.42 (95% CI, de 0,97 la 2.07) comparativ cu cei cu ser fosfat de 2,5-3,4 mg/dL. Ajustarea suplimentară pentru factorii asociați independent cu mortalitatea utilizând analiza multivariată în trepte nu a afectat substanțial relația gradată dintre fosfat și riscul de deces (P pentru trend=0,03). Riscul de mortalitate complet ajustat în cea mai mare categorie de fosfat a fost de 1, 32 (IÎ 95%, 0, 90 până la 1.,94) comparativ cu grupul referent (Tabelul 3 și Figura 1). Rezultatele au fost similare atunci când au fost excluși indivizii cu RFG la momentul inițial <60 mL/min și 1, 73 m2 și când s-a utilizat creatinina serică sau ecuația Cockcroft-Gault pentru estimarea funcției renale (datele nu sunt prezentate). În plus, atunci când GFR estimat a fost inclus în modelele statistice, nici ajustarea pentru, nici stratificarea privind prezența/absența GFR de bază <60 mL/min/1,73 m2 nu au influențat rezultatele noastre (datele nu sunt prezentate).,

Asociere Între concentrația plasmatică de Fosfat și Insuficiență Cardiacă Congestivă

constatări Similare s-au observat atunci când dezvoltarea de noi insuficiență cardiacă simptomatică a fost considerat., Nivelurile mai mari de fosfat seric au fost asociate cu un risc crescut de insuficiență cardiacă nouă după ajustarea în funcție de vârstă, sex și rasă (P pentru tendință=0, 02; Tabelul 3) și în model (P pentru tendință=0, 03; Tabelul 3). Participanții cu fosfat seric ≥4 mg / dL au avut o oră ajustată pentru dezvoltarea insuficienței cardiace de 1, 43 (IÎ 95%, 0, 95 până la 2, 14) comparativ cu cei cu fosfat seric de 2, 5 până la 3, 4 mg/dl.,

asocierea dintre valoarea fosfatului seric și evenimentele cardiovasculare

după ajustarea completă, valorile mai mari ale fosfatului seric inițial au fost asociate semnificativ cu rezultatul compus al infarctului miocardic letal sau non-letal (P pentru trend=0, 03). Participanții cu fosfatului seric ≥4 mg/dL avut-o pe deplin ajustat de resurse umane pentru a se confrunta cu infarct miocardic de 1.50 (IÎ 95%, de la 1,05 la 2.16) comparativ cu cei cu ser fosfat de 2,5-3,4 mg/dL., Fosfatul seric inițial a fost, de asemenea, asociat independent cu riscul de deces coronarian sau infarct miocardic non-letal (P pentru trend=0, 03; Tabelul 3). Participanții cu fosfatului seric ≥4 mg/dL avut-o pe deplin ajustat HR pentru a experimenta compozit rezultat din coronariene deces sau infarct miocardic nonfatal de 1.32 (95% CI, 0.95 la 1.84), comparativ cu cei cu ser fosfat de 2,5-3,4 mg/dL. Riscul de accident vascular cerebral nu a crescut semnificativ la participanții cu fosfat seric ≥4 mg/dL comparativ cu cei cu fosfat seric de 2,5 până la 3,4 mg/dL (ajustat HR, 0,93; IÎ 95%, 0.,46 până la 1,85).s-a observat o asociere gradată între valoarea inițială a fosfatului seric și riscul ajustat de mortalitate de orice cauză, dezvoltarea insuficienței cardiace sau a infarctului miocardic letal sau non-letal și rezultatul compozit al bolii coronariene letale sau al infarctului miocardic non-letal (toate P pentru trend=0, 03; Figura 1 și Figura 2). Nu a existat o asociere semnificativă între valoarea inițială a fosfatului seric și riscul de accident vascular cerebral (P pentru trend=0, 27).

relația dintre bază de calciu-fosfat ion produsului și a efectelor adverse rezultate clinice a fost testat prin introducerea unui eco-produs termenul de interacțiune în Cox modele., Termenul de interacțiune a fost nesemnificativ în toate modelele, sugerând că produsul fosfat de calciu nu a fost asociat în mod independent cu niciunul dintre rezultatele adverse.în analizele de sensibilitate, am ajustat pentru factorii de bază suplimentari care s-au dovedit a fi asociați cu valorile fosfatului seric în setul actual de date (consumul de alcool, țara de tratament, utilizarea blocantelor β-adrenergice, tensiunea arterială sistolică)., Aceste caracteristici au fost obligați în ajustat modelul prezentat mai sus, dar nu afectează în mod semnificativ asocierea dintre nivelurile superioare ale fosfatului seric și creșterea riscului de deces (P pentru trend=0.047), noi insuficiență cardiacă (P pentru trend=0.02), fatal sau nonfatal sau infarct miocardic (P pentru trend=0.04), compozit de boli coronariene fatale sau nefatale infarct miocardic (P pentru trend=0.04), sau accident vascular cerebral (P pentru trend=0.33).,în cele din urmă, am forțat variabile suplimentare care ar putea fi asociate fie cu expunerea, fie cu rezultatul (utilizarea diuretică inițială, utilizarea pravastatinei, calciul seric și proteinuria) în modelul ajustat; acestea nu au afectat în mod semnificativ rezultatele (datele nu sunt prezentate).,

Discuții

Am găsit un gradate, independent de asociere între starea inițială post fosfatului seric nivelul și riscul de-a provoca moartea, dezvoltarea de noi insuficiență cardiacă, și evenimente coronariene la această populație de indivizi cu antecedente de infarct miocardic, dintre care majoritatea au fosfatemiei în limite normale., În comparație cu modelele cu ajustare numai pentru vârstă, rasă și sex, ajustarea suplimentară pentru potențialii confounderi (inclusiv utilizarea medicamentelor și fracția de ejecție a ventriculului stâng) a atenuat ușor, dar nu a eliminat asocierea dintre fosfatul seric și rezultatele adverse.am identificat mai multe caracteristici care au fost semnificativ asociate cu niveluri mai mari de fosfat seric, inclusiv sexul feminin, rasa neagră, statusul diabetic, niveluri mai ridicate de albumină serică, niveluri mai scăzute de hemoglobină și fumatul curent., Utilizarea blocantelor β-adrenergice și a nivelurilor mai mari de consum de alcool au fost, de asemenea, asociate cu niveluri mai mari de fosfat seric, deși amploarea creșterii a fost mică. Relația dintre funcția renală și fosfatul seric a fost complexă; ca și alții, am constatat că nivelurile mai scăzute ale RFG estimate au fost asociate cu niveluri ușor mai ridicate de fosfat seric atunci când funcția renală a fost afectată.15 Cu toate acestea, la persoanele cu funcție renală normală, fosfatul seric a crescut ușor odată cu creșterea RFG, iar majoritatea participanților la studiul nostru au avut o funcție renală normală sau aproape normală.,în ciuda importanței fosfatului pentru diverse funcții celulare și fiziologice, puține informații descriu relația dintre fosfatul seric și rezultatele clinice. Mai multe studii recente demonstrează că nivelurile mai ridicate de fosfat sunt asociate cu un risc crescut de deces de toate cauzele și cardiovasculare atunci când funcția renală este afectată, în special la persoanele cu boală renală în stadiu final.,6-9 calcificarea vasculară a fost postulată ca legătura dintre hiperfosfatemie și rezultatele adverse în stabilirea bolii renale, probabil accelerată de niveluri anormale de calciu și hiperparatiroidism.5,16 cu toate acestea, spre deosebire de participanții la studiul prezent (doar 5,2% dintre aceștia au avut hiperfosfatemie la momentul inițial), mulți dintre subiecții din aceste studii anterioare au avut hiperfosfatemie evidentă sau au primit medicamente care ar fi putut influența asocierea dintre fosfatul seric și rezultatul., Din cunoștințele noastre, prezentul studiu este primul care examinează relația dintre fosfatul seric și rezultatele clinice la participanții cu funcție renală în general normală.mecanismul potențial de asociere între valorile fosfatului seric și rezultatele adverse în studiul de față este neclar. Nivelurile mai mari de fosfat seric ar putea identifica subiecții cu hiperparatiroidism secundar, care a fost asociat cu efecte cardiovasculare adverse, în special atunci când funcția renală este afectată.,7,17 cu toate acestea, hiperparatiroidismul secundar ar fi fost neobișnuit la participanții la îngrijire, având în vedere funcția renală relativ conservată, iar hiperparatiroidismul primar ar fi de așteptat să reducă nivelurile serice de fosfat. Deși nu am avut date privind nivelurile hormonului paratiroidian, am controlat pentru GFR estimat și pentru alți factori care ar putea fi asociați cu hiperparatiroidismul, cum ar fi calciul seric și albumina.,nivelurile de 25-hidroxivitamină D și calcitriol sunt reduse în insuficiența cardiacă, în asociere cu creșterea fosfatului seric, dar aparent normală a calciului seric, după corectarea albuminei serice.18-20 Această scăzut de vitamina D de stare este emis ipoteza de a influența contractilitatea cardiacă prin efectele intracelulare de calciu și fosfat levels20 și a fost asociat cu o creștere modestă a riscului de infarct miocardic acut în populația generală.,21 deși participanții la îngrijire nu aveau insuficiență cardiacă simptomatică la momentul inițial, speculăm că nivelurile serice mai mari de fosfat ar putea fi un marker pentru starea scăzută a vitaminei D și disfuncția miocardică subclinică. Această ipoteză este susținută de date care indică faptul că reducerea indusă de dietă a nivelurilor serice de fosfat duce la creșterea nivelului de calcitriol la bărbații sănătoși.22,23 deoarece nu au fost disponibile informații despre nivelurile de 25-hidroxivitamină D sau calcitriol, cu toate acestea, această ipoteză necesită studii suplimentare., Un ultim aspect este faptul că mai mare fosfatemiei ar putea indica afectarea funcției rinichilor, chiar și după ajustarea pentru estimarea RFG, și că severitatea bolii renale, mai degrabă decât a fosfatului în sine ar putea explica aparenta asociere între mai fosfatului seric și clinice adverse rezultate.24 am folosit o ecuație bazată pe creatinina serică pentru a estima funcția renală, care este recomandată de autorități12, dar are totuși unele limitări.,25,26 Deși nu am efectua un gold standard de măsurare a RFG, cum ar fi iothalamate clearance-ul, rezultatele au fost similare, atunci când alternativă indicilor funcției renale au fost folosite și după excluderea celor cu dovezi de afectare a RFG la momentul inițial, făcându-l mai puțin probabil ca rezultatele noastre au fost afectate de prezența insuficienței renale.punctele forte ale studiului nostru includ dimensiunea sa relativ mare și utilizarea unui laborator central pentru toate măsurătorile biochimice., În plus, au fost efectuate măsurători de laborator la subiecții aflați în stare de repaus, ceea ce a redus probabil variabilitatea nivelurilor serice de fosfat între participanți.27 în cele din urmă, rezultatele au fost constatate în funcție de criterii prespecificate de către persoane care nu știau nivelurile serice de fosfat. Cu toate acestea, studiul nostru are și unele limitări care ar trebui luate în considerare. În primul rând, deoarece aceasta a fost o analiză observațională post-hoc, nu putem exclude posibilitatea unei confuzii reziduale., Cu toate acestea, ipoteza că nivelurile serice de fosfat ar fi asociate cu rezultate adverse a fost formulată înainte de începerea analizelor, reducând riscul concluziilor false. În plus, am ajustat pentru mai multe potențiale confounders, inclusiv caracteristicile asociate cu nivelurile de fosfat seric în setul actual de date. În al doilea rând, această analiză se referă la o populație selectă de persoane cu infarct miocardic anterior care au fost eligibile pentru un studiu randomizat și, prin urmare, nu pot fi reprezentative pentru populația generală., Trebuie efectuate studii suplimentare pentru a confirma faptul că asocierea dintre fosfat și rezultatele adverse există la alte populații. În al treilea rând, nu putem exclude posibilitatea ca rezultatele noastre să fie influențate de aportul alimentar de fosfat și, astfel, că obiceiurile alimentare ar putea confunda asocierea dintre fosfat și rezultatele adverse. În al patrulea rând, numărul de participanți și rezultate în unele straturi (în special cele cu fosfat seric <2,5 mg/dL) a fost mic, iar unele valori de probabilitate au avut o semnificație statistică marginală., Numărul mic de subiecți cu niveluri de fosfat seric în categoriile cele mai scăzute și cele mai înalte a contribuit probabil la relația nesemnificativă dintre fosfatul seric (ca variabilă continuă) și rezultat, deoarece testele pentru tendință au fost semnificative atunci când fosfatul a fost tratat ca o variabilă categorică. În cele din urmă, deși nu am avut niveluri de calciu ionizat, ajustarea simultană a calciului seric și a albuminei nu a afectat rezultatele noastre, sugerând că este puțin probabil ca nivelurile de calciu ionizat să fie o confuzie importantă a relației dintre fosfatul seric și rezultatele clinice.,în concluzie, am găsit o relație independentă gradată între nivelurile mai ridicate de fosfat seric și riscul de insuficiență cardiacă, evenimente cardiovasculare și Deces de toate cauzele la persoanele cu infarct miocardic anterior, dintre care majoritatea au avut niveluri de fosfat seric și funcția renală în limitele normale. Având în vedere disponibilitatea și costul scăzut al testelor de fosfat seric, această constatare se poate dovedi utilă din punct de vedere clinic., Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina explicația asocierii dintre fosfat și rezultatele clinice adverse și pentru a confirma că această relație este prezentă în alte populații.

Note