Abstract
infecția cu virusul Epstein-Barr este cel mai frecvent asimptomatică în mediul acut, unde rezultatul final al infecției este adoptarea unui fenotip de latență virală. Virusul se poate reactiva mai târziu în viață, ducând la proliferarea anormală a celulelor B, T sau NK infectate., Prin prezenta, raportăm o femeie în vârstă de 71 de ani cu poliartrită reumatoidă seronegativă care a prezentat splenomegalie masivă, pancitopenie și pozitivizarea anticorpilor împotriva acidului dezoxiribonucleic dublu catenar (dsDNA) după inițierea factorului de necroză tumorală (TNF) golimumab. Diagnosticul afecțiunii limfoproliferative asociate cu EBV (LPD) a fost demonstrat prin creșterea încărcăturii virale EBV plasmatică. Întreruperea tratamentului anti-TNF și tratamentul cu anticorpul anti-CD20 rituximab au fost capabile să restabilească anomaliile clinice., DMLV asociate cu VEB sunt descrise după inițierea altor medicamente anti-TNF, cum este infliximab, dar nu s-au găsit în literatura de specialitate raportări de DPV EBV asociate cu golimumab. Mecanismele pentru această apariție nu sunt clare, dar se știe că acestea implică exprimarea unui grup de proteine virale specifice fenotipurilor de latență virală.
1. Virusul Epstein-Barr (EBV) este un virus gamma-herpesvirus care predomină în peste 90% din populație. Infecția primară este cel mai frecvent asimptomatică și se poate manifesta mai târziu la vârsta adultă ., Deși celulele B sunt principala țintă a EBV datorită tropismului său pentru celulele CD21+, virusul poate infecta, de asemenea, celulele T, celulele NK și celulele epiteliale mai puțin frecvent. Virusul poate rămâne inactiv în aceste celule și se poate reactiva mai târziu la vârsta adultă prin mecanisme care sunt prost înțelese. Acest articol raportează apariția reactivării EBV care se prezintă ca tulburare limfoproliferativă biclonală (LPD) la un pacient cu poliartrită reumatoidă, declanșată prin inițierea tratamentului cu golimumab cu factor de necroză antitumorală (TNF).
2., Prezentare de caz
o femeie de 71 de ani s-a prezentat la departamentul nostru de urgență din cauza durerii abdominale stângi, oboseală, anorexie, sațietate precoce și febră de grad scăzut timp de două săptămâni. Ea a efectuat diagnosticul de artrită reumatoidă seronegativă (RA) pe baza prezenței artritei inflamatorii cu anticorpi peptidici anticitrulinați negativi (ACPA) și factori reumatoizi negativi (RF). Simptomele ei inflamatorii au fost inițial controlate cu etanercept, dar medicamentul a fost trecut la tofacitinib cu un an înainte de prezentare din cauza tusei cronice., Cu toate acestea, tofacitinib a declanșat episoade de tensiune arterială crescută, amețeli și dureri de cap, astfel încât golimumab a fost început în loc cu trei luni înainte. În timpul tratamentului cu golimumab, simptomele ei legate de artrită au fost controlate. Celelalte medicamente ale sale au inclus tartrat de metoprolol, amlodipină, irbesartan, levotiroxină și acetaminofen pentru artralgii. Ea a venit recent înapoi din Africa de Sud, unde a vizitat doar zonele urbane. Istoria ei familială a fost remarcabilă pentru o soră cu boală inflamatorie intestinală și trombocitemie esențială., Spre deosebire de sora ei, pacientul nu a prezentat niciodată simptome în concordanță cu boala inflamatorie intestinală sau psoriazisul.la prezentare, semnele vitale au fost în limite normale, iar examinarea a evidențiat edem al extremităților inferioare și o splină palpabilă. Testele de laborator au fost remarcabile pentru o hemoglobină de 8,0 g / dL cu un volum corpuscular mediu normal și un procent crescut de reticulocite la 5,27% cu un test negativ de antiglobulină directă. Numărul de trombocite a fost de 4, 4 × 1010/L, iar numărul de globule albe a fost de 6, 49 × 109/l cu 27% din limfocitele atipice., Acești parametri erau normali înainte de începerea tratamentului cu golimumab. Ser chimie a fost normal, cu excepția pentru o creștere ușoară a fosfatazei alcaline de 178 UI/L (interval de referință 45-117 UI/L) și lactat-dehidrogenazei de 641 UI/L (interval de referință: 84-246 UI/L). Studiile privind fierul au arătat că fierul normal, transferina și feritina, iar haptoglobina a fost nedetectabilă. Proteina ei C-reactivă a fost crescută la 99,1 mg/L. anticorpul anti-dublu catenar al acidului dezoxiribonucleic (ADN) determinat de testul indirect de imunofluorescență Crithidia luciliae a fost pozitiv la 1 : 20. Alți anticorpi antinucleari au fost negativi., Pacientul a fost internat în secția medicală. O tomografie computerizată abdominală (CT) a demonstrat prezența splenomegaliei masive (Figura 1), cu hipoattenuare focală și absorbție normală la tomografia cu emisie de pozitroni (PET). Nivelurile de C3 au fost de 70 mg / L, iar nivelurile de C4 au fost în limite normale. Frotiul din sângele periferic a evidențiat prezența celulelor Downey de tip II (Figura 2), iar un test de eliberare a interferonului-γ a fost negativ. O biopsie a măduvei osoase a evidențiat o măduvă osoasă hipercelulară pentru vârstă cu hematopoieză trilineage, hiperplazie eritroidă și fibroză ușoară a reticulinei., Citometria fluxului sanguin a arătat că limfocitoza a fost compusă în principal din limfocite T CD4+ fără aberanță și 10% din celulele B. Prezența limfocitelor reactive a determinat testarea infecțiilor virale. Antigenul capsidei virale EBV (VCA) imunoglobulina (Ig) G a fost de 207 UI/mL, iar antigenul nuclear (EBNA) IgG determinat de EBV a fost de 71,1 UI/mL, cu un IgM negativ EBV VCA și un IgG CMV pozitiv cu un IgM negativ CMV. Un PCR cantitativ al ADN-ului EBV pe celulele mononucleare din sângele periferic a fost pozitiv la 1703 copii/mL. Înainte de prezentare nu s-a efectuat nicio încărcătură virală EBV., Pacientul a fost transfuzat o unitate de celule roșii din sânge, golimumab a fost oprit, iar ea a fost externat acasă.
(o)
(b)
(o)
(b)
șase săptămâni mai târziu, s-a prezentat la birou cu o îmbunătățire parțială a simptomelor inițiale și o scădere a dimensiunii splinei., Repet citometrie în flux a arătat că celulele B s-a dublat la 20-25% (Figura 3(a)), biclonal pentru IGK gene (Figura 3(b)) pe B-cell receptor (BCR) gene rearanjare studii. Diagnosticul a arătat tulburare limfoproliferativă cu celule B asociată cu EBV (LPD), iar rituximab a fost inițiat. După două luni de tratament, numărul de celule sanguine sa normalizat, iar splina a devenit nepalpabilă. La urmărirea ulterioară, citometria de flux a sângelui periferic nu a arătat o populație clonală de celule B, iar încărcătura virală EBV a rămas negativă. Anti-dsDNA a persistat pozitiv cu o diluție de 1: 80.,
(o)
(b)
(o)
(b)
3., Discuție
pacientul a dezvoltat o LPD asociată imunodeficienței (IDA) declanșată de reactivarea EBV după inițierea factorului de necroză tumorală (TNF) golimumab. LPD este un termen umbrelă care variază de la proliferări limfoide reactive la monoclonale cu comportament malign , ceea ce reflectă stadiul ciclului de replicare a EBV ., Chiar dacă evenimentele precise care duc la exprimarea fenotipurilor de latență virală nu sunt bine definite, acestea sunt identificate pe baza expresiei mai multor antigene nucleare (EBNA) și a proteinelor membranei latente (LMP), proteine care ajută virusul să se sustragă supravegherii imune. Combinația de izoforme diferite ale fiecăreia dintre aceste proteine și transcrieri permite distincția A cel puțin trei modele de latență bine definite cu expresii clinice specifice ., Pacientului LPD prezentare a fost în concordanță cu expresia de latență III fenotip, care este asociat cu IDA-LPDs, și este cel mai imunogen rezultat de exprimare a tuturor EBV latență transcrieri și proteine . Expresia restricționată a ARN-urilor mici codificate EBV (EBER) sau EBNA1 corespunde latenței modelului I și apare în celulele B de memorie. Selectate expresie a EBNA1, LMP1, LMP2A și LMP2B, EBERs, și BamHI-O la dreapta transcrieri (BARTs) definește modelul II latență. Acest model este văzut în celulele B din Centrul germinal. Modelul de latență III apare în celulele B naive .,fenotipul exclusiv de latență I apare în hiperplazia limfoidă reactivă subclinică, limfomul Burkitt, limfomul plasmablastic și limfomul efuzional primar. Coinfecția EBV în modelul latenței I cu herpesvirusul uman de tip 8 și virusul imunodeficienței umane (HIV) poate duce la dezvoltarea unui LPD monoclonal. Modelul latență II apare la persoanele imunocompetente care dezvoltă limfom Hodgkin asociat EBV, limfoame cu celule T / NK și limfom folicular cu celule T., Acest tip de latență apare, de asemenea, în timpul hydroa vacciniforme și severe de alergie la muscatura de tantar, ambele policlonali LPDs localizate la nivelul pielii și cu un potențial de a disemina ca o clona restricționat LPD . Latență III apare în caz de EBV-asociat diffuse large B-cell lymphoma, posttransplant tulburări limfoproliferative, imunodeficienței asociate LPDs, și iatrogene LPDs., Expresia fenotipului latenței III este asociată cu inhibarea simultană a apoptozei și progresia ciclului celular în faza M, cu rezultatul opririi creșterii și imortalizării ulterioare a limfocitelor infectate .reactivarea EBV poate fi legată de utilizarea blocantelor TNF , infliximab fiind cel mai frecvent agent vinovat din clasă ., Cu toate acestea, dovezile care utilizarea de TNF a fi un factor de risc independent pentru dezvoltarea LPDs este nonconclusive, cu unele cohorte care demonstrează un risc crescut pentru dezvoltarea de limfoame dar alții care să demonstreze o asociere nesemnificativă ., Această discrepanță poate fi explicată prin gradul de activitate a bolii de RA, inclusiv istoria anterior necontrolate de boală înainte de a începe blocant de TNF, ca RA este asociat independent cu dezvoltarea de LPDs, inclusiv limfoame, iar riscul nu pare a fi complet inversate după utilizarea de orice modificare a bolii medicamente antireumatice (Dmard) . De fapt, acești pacienți au un risc mai mare de dezvoltare a limfomului chiar și atunci când sunt tratați ., Boala de pacientul nostru a prezentat o activitate scăzută bazat pe simptome legate de RA la momentul inițierii golimumab, și decizia de a începe biologice agent a fost determinată de faptul că ea a avut răspuns slab la alte DAMRDs în trecut, inclusiv metotrexat (MTX). În ceea ce privește acele cazuri care apar în asociere cu reactivarea EBV, acesta pare a fi un eveniment rar și, prin urmare, asocierea este mai dificil de determinat., Acesta este primul raport de un caz de o EBV-asociat LPD după pornirea golimumab la un pacient care a fost expus anterior în două momente distincte de la un Janus Kinase inhibitor și la etanercept și care a avut clinice revenirea după retragerea acestuia. Regresia LPD după întreruperea tratamentului a fost , de asemenea, descrisă pentru cazurile de limfom EBV asociat RA la pacienții cu MTX, prezența EBV în tumoare fiind un predictor al apariției acestui fenomen., Este puțin probabil ca tofacitinib să fi jucat un rol în acest caz, deoarece agentul nu sa dovedit a modifica încărcăturile virale EBV sau CMV . De notat, nu există studii care să evalueze efectul tofacitinib pe EBV încărcăturii virale la pacienții cu PR au fost efectuate la data și datele disponibile provin de la pacienții cu psoriazis, boală care nu a intrinseci asociere cu dezvoltarea de limfoame., Un potențial factor care contribuie la această prezentare clinică a fost istoria de lungă durată de utilizare a acestuia de către pacient, care s-a oprit luni înainte de inițierea golimumab, ca efecte secundare pe termen lung de utilizare a acestor agenți nu sunt previzibile .pentru diagnostic, sarcina EBV în celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC) poate ajuta la determinarea momentului în care LPD este condus de reactivarea EBV., În timp ce o încărcătură virală EBV de peste 500 de copii la 500 ng determină o asociere a reactivării EBV cu LPD , pacienții cu RA tind să aibă încărcături virale care sunt de aproximativ 10 ori mai mari decât acei pacienți fără boală . Utilizarea terapiei anti-TNF în sine nu este asociată cu o încărcare crescută a EBV . Prin urmare, cinetica EBV încărcătura virală are o valoare predictivă mai bună pentru diagnosticul de EBV-asociat LPDs când PBMC EBV încărcătura virală este monitorizată, și anume la pacienții care sunt alogrefa sau transplant de celule stem hematopoietice (TCSH) destinatari ., Studiile de rearanjare a receptorilor celulelor B (BCR) sunt utile în aceste cazuri, precum și permit identificarea naturii clonale a DPL, deoarece majoritatea DPL legate de EBV sunt celule B de origine . Cu excepția proliferărilor limfoide reactive, LDL asociate cu VEB sunt cel mai frecvent monoclonale. LPD oligoclonale sau policlonale sunt mai puțin frecvente.expresia proteinelor virale în timpul reactivării EBV poate duce la activarea încrucișată a celulelor T sau B Auto-reactive, un fenomen numit mimetism antigenic., De exemplu, proteina de latență virală EBNA-1 poate duce la formarea de anticorpi care sunt capabili să lege dsDNA . Anticorpii antinucleari cu titru ridicat (ANA) sunt, de asemenea, asociați cu prezența IgM sau IgG împotriva VCA EBV, deși pacientul nostru a avut ANA nedetectabilă., Nu se cunoaște dacă acești anticorpi au aceeași semnificație imunologică și clinică ca în lupusul eritematos sistemic (les), iar acest lucru susține teoria că anticorpii dsDNA aparțin unui continuum în care anticorpii dsDNA cu aviditate scăzută se pot dezvolta spontan și pot fi găsiți la unii indivizi sănătoși, în timp ce anticorpii cu aviditate mai mare sunt mai specifici pentru pacienții cu expresie clinică a les . S-a demonstrat apariția anti-dsDNA în timpul tratamentului anti-TNF .tratamentul LPDs asociat EBV depinde de starea imună a pacientului și de patologia tumorii., În general, la pacienții imunodeprimați și cum este exemplificat în acest caz, de retragere a imunosupresoare insulta este pilonul de tratament; dacă acest lucru nu reușește, rituximab este un potențial plus față de tratamentul cu celule B LPDs în această setare . Decizia de a adăuga chimioterapie depinde de diagnosticul histologic inițial, majoritatea limfoamelor cu celule B de grad înalt necesitând regimuri combinate cu adăugarea de rituximab ., Mai mult, pacienții care nu reușesc un studiu terapeutic inițial cu retragerea medicamentului și utilizarea rituximab pot necesita terapie antivirală în plus față de chimioterapie, dar această abordare este încă în curs de investigare . Recomandările pentru cazurile de LPD asociate cu EBV iatrogenice după inițierea medicamentelor sunt mai puțin bine definite, dar retragerea medicamentelor declanșatoare singure le poate inversa. Transplantul de celule stem hematopoietice în plus față de imunochimoterapie este o abordare eficientă pentru CAEBV sau HLH cu caracteristici maligne ., Pacienții cu infecție HIV concomitentă necesită utilizarea unui tratament antiretroviral foarte activ . Mai multe terapii specifice de direcționare EBV celulele infectate sunt în curs de dezvoltare, iar aceste strategii includ utilizarea de terapie genică pentru a spori sensibilitatea EBV în faza latentă la agenți antivirali sau de a induce apoptoza EBV celulele infectate, și infuzie de autolog de limfocite T citotoxice specifice împotriva EBV latență proteine (CMD-003, baltaleucel-T) ., O altă abordare promițătoare este inducerea ciclului litice EBV, care crește sensibilitatea la medicamente antivirale, realizată cu utilizarea chimioterapiei .
4. Concluzie
acest caz demonstrează că reactivarea EBV apare la acei pacienți cu tulburări imunologice cronice după inițierea terapiei imunomodulatoare. Chiar dacă sunt cunoscute părți ale evenimentelor moleculare legate de latența EBV, mecanismele specifice prin care agenții anti-TNF sunt capabili să declanșeze dezvoltarea LPDs nu sunt complet înțelese., Pe baza dovezilor actuale, utilizarea încărcăturii virale EBV împreună cu analiza citometriei în flux sunt instrumente utile în detectarea acelor pacienți cu boli potențial curabile.
consimțământ
consimțământul informat în scris a fost obținut de la pacient.
conflicte de interese
autorii declară că nu au conflicte de interese.