macrofagele asociate tumorii (TAMs) sunt celule rezidente în țesut care se diferențiază de monocitele circulante din sângele periferic. Ele pot constitui infiltratul leucocitar major găsit în stroma multor tipuri de tumori., Deși macrofage în țesuturile normale sunt implicate in fagocitoza microbilor și prezentării antigenului cu limfocitele T, Mat avea două opuse fenotipuri,ele pot eitherendorse proimmune și tumoricidal procese orpromote creșterea tumorii și a metastazelor prin suprimarea imunității și promovarea angiogenezei.Fenotipul TAMs este reglat de chemokine și citokine derivate din tumori specifice care polarizează macrofagele la un fenotip proimun ” M1 „sau imunesupresiv/proangiogenic „m2”., La dichotomousTAMphenotypes poate explica de ce Mat se poate obtine un prognostic nefavorabil în unele tumori, inclusiv tumori și cancer de sân și un prognostic mai bun în ceilalți, cum ar fi stomac andcolon și unele tipuri de cancer de prostată și cu celule non-mici lungcancers(Allavena et al., 2008; Bingle și colab., 2002).Macrofage polarizare este, de asemenea, în partea reglementate de intratumorală hipoxie, în care infiltrarea celulelor mieloide se acumulează și sunt stimulate să secrete diferite de supresie imună și proangiogenice factori (De Palma și Lewis, 2013; Qian și Pollard, 2010).
În această problemă a Cancer CellCasazza și colab., descrie un Neuropilin-1 (Nrp1)-dependente de orientare mecanism prin care macrofagele intra hipoxice areasto obtine proangiogenice și imunitar supresie funcții (Figura 1)(Casazza et al. 2013).Utilizarea elegant genetice instrumente pentru a interfera cu Nrp1 funcție în Mat în diferite mouse-ul tumorii modele au demonstrat că Semaphorin3A (Sema3A) mediază Pnr-1-dependente de semnalizare de un PlexinA1/PlexinA4/VEGFR1 holoreceptorcomplexthat duce toVEGFR1 de activare în TAMsand lor ulterioară migrației în hipoxice regiuni., În special, deși nivelurile Sema3A și VEGF sunt ambele crescute în condiții hipoxice, Sema3A, dar nu VEGF, a fost suficient pentru a atrage TAMs.Ei au testat acest lucru generând TAMs cu un mutant de legare Sema3A al Nrp1 care era încă capabil să se lege de VEGF. Aceste macrofage nu a reușit să intre hipoxice regiuni ale tumorii în mod similar cu Nrp1-KO Mat.De indata ce Tam-au poziționat în mediu hipoxic, Nrp1 exprimare a fost reprimate;acest reziliat migratoare răspuns Mat la Sema3A.Interesant, hipoxie-dependente Nrp1 represiunea a fost facilitată de HIF2a –mediatedactivation oftheNF-kB cale., Pierderea de Nrp1 schimbat Sema3A să mediezi un PlexinA1/PlexinA4 mediate TAM arestare antagonizarea VEGFR1 induse de atracție și antrenarea Mat în hipoxice regiuni (Figura 1).Ca Mat trecerea de la un anti – pro-tumoralphenotype la asocierea cu hipoxice medii, autorii apoi a întrebat cum pierderea de Nrp1 în Mat și ulterioară a acestora diferă de poziționare în tumorile ar afecta propagarea tumorii și progresie.,
Intratumorală hipoxie îmbunătățește expresia VEGF și Sema3A. Sema3A se leagă la Nrp1/PlexinA1 (pA1)/PlexinA4 (ap4)holoreceptor complexe la TAM suprafață, rezultând în VEGFR1/Nrp1 dependente de migrație spre Sema3A-exprimarea hipoxice zona. Hipoxie-asociat Mat experiență de stabilizare a HIF2a, care induce expresia Ikbkb și Ikbkg, în cele din urmă ceea ce duce la fosforilarea IkB și nucleare translocație de NF-kB. NF-kB apoi reprimăexprimarea Nrp1., În absența Nrp1, Sema3A antagonizează migrația semnale prin PlexinA1/PlexinA4 de semnalizare, păstrând astfel și antrenarea Mat în zone hipoxice. Aici, TAMs sunt „educați” pentru a susține angiogeneza și a suprima imunitatea anti-tumorală, facilitând astfel progresia tumorii. Sema3A/PlexinA1/PlexinA4 retenție semnale prinde Nrp1-KO Mat în normoxic zone prin blocarea VEGF mediate de migrație în hipoxice regiuni. Prin urmare, Nrp1-KO TAMs nu ating o tumoră care promovează fenotipul și suprimă creșterea tumorii prin stimularea imunității anti-tumorale.
Casazza și colab., a explorat funcția Nrp1 pe TAMs prin crearea de șoareci condiționali tam-specificNrp1-knockout (KO). Tumorile pulmonare și pancreatice ortotopice și tumorile de la un model de șoarece de cancer de sân transgenic,la șoarecii Nrp1-KO au crescut la doar o fracțiune din dimensiunea tumorilor la șoarecii wildtype (WT). Deficitul de Nrp-1 în TAMs a generat tumori cu aproape dublu față de numărul de TAMs, probabil din cauza hipoxiei tumorale crescute.În mod surprinzător, totuși, Tam-urile s-au acumulat exclusiv în cadrul normoxicregiuni., Mai mult decât atât, în ciuda creșterii Mat, endstage tumori expuse redus vas de densitate și de perfuzie, sugerând că Nrp1-KO Mat au fost depreciate în angiogenicfunctions în comparație cu WT omologii. Într-adevăr, Tam-urile WT izolate au indus migrarea celulelor endoteliale mai robuste și formarea capilară în comparație cu Tam-urile Nrp1-KO. În plus, Tam Nrp1-KO au secretat mai mult oxid nitric, au crescut proliferarea Tcell și au fost mai citotoxice. Interesant, Casazza și colab., a constatat că a achiziționat „M1” TAM fenotip nu a fost aprobat de lipsa de Nrp1 per se, pentru că WT și Nrp1-KOmacrophages obținute din măduva osoasă au fost la fel de capabil pentru a comuta între proimmune și imunitar fenotipuri de supresie la de stimulare adecvate in vitro. În continuare Pnr-1 deficit în Mat nici afectat numerele de circulatie sau rezident monocite numere și nici nu s-a schimbat proliferarea și apoptosisof macrofage opune aNrp1 dependente de regulamentul de monocite/TAM recrutare sau de diferențiere., Mai degrabă, aceste elegante studii revealedthat blocarea Nrp1 în Mat a fost suficientă pentru a menține celule dintr-o tumora-supresie de stat de numai antrenarea celulelor în vascularizat normoxictumor zone.aceste studii susțin conceptul de „reprogramare” a macrofagelor ca o abordare suficientă și fezabilă pentru abrogarea angiogenezei și restabilirea imunității antitumorale mediate de celulele T(Coussens et al., 2013). Mai mult, Casazza și colab. oferi o nouă oportunitate terapeutică a transforma TAMsagainst cancer prin modularea lor intratumorală locație prin inhibarea Nrp1.,O astfel de abordare este avantajoasă față de cei care vizează infiltrarea totală a TAM, deoarece exploatează capacitățile de suprimare a tumorii ale TAMs.aceste studii au, de asemenea, aplicații clinice importante. Deși eradicarea tumorii cu succes istoric a fost legată de necroza tumorală, diverse studii au demonstrat că medicamentele generatoare de hipoxie provoacă o boală mai agresivă în parte prin acumularea mai multor celule imune supresive înnăscute care facilitează angiogeneza, invazia tumorii și metastazele., Datele emergente susțin ideea că normalizarea vascularizației tumorale oferă efecte benefice care să permită o mai bună Livrare de droguri și un aflux sporit de celule T.Un studiu recent realizat de Klug și colab. a demonstrat că iradierea cu doze mici și transferul de celule T au normalizat vasculatura tumorală și au îmbunătățit recrutarea celulelor T CD8+ și TAMs care exprimă niveluri ridicate ale markerului M1 inos (Klug et al., 2013). În mod similar, Casazza și colab. s-a constatat că normoxia a îmbunătățit secreția de oxid nitric prin TAMs și a indus expansiunea celulelor CD8+ T., Astfel, oxigenarea tumorii ar trebui să contribuie, de asemenea, la redirecționareamacrofagădiferențiere pentru a facilita imunitatea anti-tumorală. În plus, direcționarea Nrp1 ar restricționa TAMs la zonele oxigenate chiar și în timpul terapiilor care induc hipoxie, inclusiv chimio-și radioterapia standard.autorii confirmă faptul că expunerea TAMs la hipoxie este o condiție necesară pentru achiziționarea unei tumori care promovează fenotipul; cu toate acestea, dacă hipoxia reglează direct reprogramarea M2 este neclară. Un studiu recent realizat de Laoui et al., sugerează că hipoxia joacă un rol de susținere, mai degrabă decât un rol direct în conducerea funcțiilor M2 de către TAMs (Laoui et al., 2013). Folosind prolyly-4 hidroxilază 2-haplodeficient soareci, acest grup a constatat că reducerea tumorii hipoxie dus la subexprimate TAM expresia genelor implicate în glicoliză, angiogeneza și metastazarea, și nu în tipic M2 markeri inclusiv manoză receptorilor și arginase. Acest lucru sugerează că direcționarea axei Nrp1 / Sema3A poate sinergiza cu abordările de reprogramare pentru a oferi răspunsuri antitumorale mai bune mediate de TAM.,în sprijinul acestor ipoteze, blocarea Nrp1 în modelele tumorale preclinice a fost încurajatoare, suprimând atât angiogeneza, cât și creșterea tumorii, iar studiile clinice sunt în curs de desfășurare(Pan et al., 2007).Ca Nrp1 este exprimată într-o varietate de tipuri de celule, în afară de Mat, inclusiv endoteliale cellsand tumorcells, va fi esențial să se analizeze dacă mecanismul propus de acest studyis mai evident atunci când Nrp1 activitate este, în linii mari, abrogată în modele de tumori murine și umane tumori., Dacă Tamlocația și activitatea sunt reglementate în mod similar în alte patologii generatoare de hipoxie justifică, de asemenea, investigații suplimentare.De exemplu, într-un model de șoarece de accident vascular cerebral cerebral, s-a constatat că microglia și macrofagele suferă polarizare M2 imediat după insultă ischemică, dar în cele din urmă au suferit polarizare M1 indusă de neuronii ischemici (Huang și Feng, 2013)., M2 polarizate celule s-au dovedit a avea un efect protector asupra neuronilor întrucât M1 polarizate celule promovat neuronale distrugere; de aceea, prevenirea microglia și macrofage din asocierea cu zone ischemice-ar putea să-și mențină neuronale-de protecție fenotipuri. Dacă este validată, manipularea axei Nrp1 / Sema3A ar putea deveni un agent valoros pentru ischemia și accidentul vascular cerebral pentru a redirecționa funcția macrofagelor și pentru a îmbunătăți rezultatul pacientului.