mecanism de acțiune
silimarina acționează prin diferitele mecanisme după cum urmează (2,4): suferă circulație enterohepatică și trece de la plasmă la bilă, care se concentrează în final în hepatocite (Figura 2).,ymarin are o structura de steroizi; Modificarea structurii hepatocitelor externă a membranei, care previne intrarea de xenobiotice în celulă (intoxicații cu ciuperci Amanita este un exemplu demn de urmat și de un astfel de mecanism); Baleiaj radicalilor liberi și creșterea celulară conținutul de glutation, care duce la o inhibare a peroxidării lipidice; un Alt mecanism de acțiune al silimarina este modificarea transportatorilor și receptori din membranele celulare, cum ar fi ABC transportatorilor (P-gp), anioni organici absorbție transporter peptide (OATP), bila sare de export pompa, și TNF-α dependente de transportatori (2,4).,Hepatoprotecția ficatul este organul cheie al metabolismului și excreția este expusă continuu și variat la xenobiotice datorită plasării sale strategice în organism. Toxinele absorb din tractul intestinal intră mai întâi în ficat, ducând la o varietate de afecțiuni hepatice. Astfel, bolile hepatice rămân una dintre problemele grave de sănătate., Leziunile hepatice variază de la hepatita acută la carcinomul hepatocelular, fiind cauzate prin apoptoză, necroză, inflamație, răspuns imun, fibroză, ischemie, expresie genetică modificată și regenerare (15). de mai mulți ani, silymarin a fost folosit ca”hepatoprotector”. Deși mecanismul de acțiune nu este complet demonstrat, s-a raportat că silimarina are proprietăți antioxidante, imunomodulatoare, antifibrotice, antiproliferative și antivirale. Silimarina are un timp de înjumătățire scurt și o conjugare rapidă în ficat și o excreție principală în bilă., În mijloacele de control al inflamației hepatice in vivo, trebuie utilizat cu doze orale mari sau repetate (16).
așa Cum am menționat anterior, silimarina proprietăți hepatoprotectoare sunt free radical scavenging și creșterea celulară conținutul de glutation, care duce la inhibarea peroxidării lipidice, creșterea membranei în expunerea la xenobiotice, steroizi, cum ar fi efectul prin ajustarea nucleare exprimare și reducerea depunerea de fibre de colagen ca silimarina inhibă conversia stelat hepatocite în miofibroblaste., În plus, silimarina/silibinina crește sinteza proteinelor ribozomale prin stimularea ARN polimerazei I (4).
silibinina inhibă semnificativ nivelurile crescute de ARN mesager intra-hepatic (ARNm) ale IL-2, IL-4, IFN-γ și TNF-α. De asemenea, reduce nivelurile de alanin aminotransferază și aspartat aminotransferază și suprimă apoptoza în hepatocite (4,16).experimentele in vitro au fost verificate că două componente ale silimarinei, silibina A și B sunt capabile să inhibe proliferarea celulelor T și secreția de citokine proinflamatorii într-o manieră dependentă de doză., Dozele orale mari de silymarină la om au controlat inflamația hepatică în boala hepatică cronică (16).
în boala hepatică grasă non-alcoolică (NAFLD), creșterea acizilor grași liberi circulanți și nivelurile lor se corelează cu severitatea bolii. Agenții care împiedică sau scad moartea hepatocitelor din cauza acizilor grași liberi pot fi un medicament potențial pentru NAFLD (17)., în experimentele pe animale, silimarina și silibinina sunt indicate să aibă efecte protectoare asupra ficatului de șobolan sau șoarece împotriva hepatotoxicității în intoxicația acută cu etanol, tetraclorură de carbon, cisplatină, tioacetamidă, taliu, D-galactozamină și acetaminofen (10).
Tratament cu extract etanolic (100 mg/kg bw) de silimarina semințe cel mai scăzut semnificativ de la șobolani enzimelor hepatice în timp ce utilizați împotriva tetraclorură de carbon-induse (2 ml/kg greutate corporală), leziuni hepatice., Mai mult, în experimentul oxidativ, extractul de acetat de etil din silymarin a arătat cele mai multe îmbunătățiri ale nivelului de glutation și HDL/LDL (4,18).tratamentul anterior al șoarecilor masculi cu silimarină a modulat modificarea stresului oxidativ, a ciclului celular, a rețelei citoscheletice, a aderenței celulare, a matricei extracelulare, a inflamației, apoptozei, semnalizării celulare și a metabolismului intermediar care a fost indus de pirogalol. Aceste efecte au condus la expresia diferențială a 79 de gene/transcrieri (27 reglate în sus și 52 reglate în jos) în comparație cu grupul tratat cu pyrogallol., Rezultatele au arătat că efectele silimarinei s-ar putea datora funcțiilor sale multiple, precum și activității sale antioxidante (19).rezultatele studiilor la animale și la om au evidențiat cele mai mari concentrații și, prin urmare, cele mai multe efecte ale silimarinei în ficat (16).dezvoltarea fibrozei este rezultatul major al infecțiilor hepatice cronice care apar frecvent la imunecompetenți (16). Polyak et al (2007) au arătat că silimarina inhibă replicarea de o infecție VHC genotipul 2a tulpina (JFH1) în hepatom culturi de celule (20)., Aceste efecte sunt rezultatul faptului că compușii silimarinei sunt capabili să inhibe activitatea polimerazei ARN dependente de ARN VHC (21). Două studii de fază II sunt efectuate de Centrul Național de Medicină Complementară și alternativă (NCCAM) care investighează utilizarea silymarinei ca tratament în hepatita C (3).într-un alt studiu, silimarina a scăzut concentrațiile de amiodaronă și fosfolipidoza lizozomală indusă de amiodaronă în ficat (4).
un rol principal pentru MRP2, un transportor de membrană celulară, a fost demonstrat în excreția biliară a conjugaților de silimarină., Boala hepatică cronică poate reuși să schimbe expresia hepatică a MRP2. În primul rând, silydianina este glucuronidată și apoi excretată în bilă, sugerând că ar putea fi utilizată ca o probă specifică pentru substratul MRP2 (22).,
în modelul de șoarece al bolilor hepatice alcoolice care stresul oxidativ și inflamația au fost principalele cauze ale patogenezei, s-a observat că silimarina prezintă efecte hepatoprotectoare prin producerea factorului de necroză tumorală (TNF) și scăderea activității serice a alanin aminotransferazei (ALT), care inhibă peroxidarea lipidelor și crește conținutul intracelular de GSH (6). după tratamentul Oral cu silimarină (50 mg/kg timp de 30 de zile) la șobolani, modificările țesutului hepatic induse de dietilnitrosamină au inversat considerabil și au prezentat o protecție relativ completă (23)., moartea celulelor HepG2 are loc prin inhibarea kinazei Akt stimulată de expunerea palmitatului, iar silimarina previne această inhibare, deoarece are activitate hepatoprotectoare diferită de proprietatea sa antioxidantă (17).
Într-un studiu clinic, folosind silimarina alcoolice pacienții cu confirmată ciroză hepatică, silimarina (150 mg/trei ori pe zi), administrată timp de doi ani și nici o influență de silimarina a fost văzut în caz de supraviețuire și a evoluției clinice a bolii în comparație cu sham grup (6).,
în Prezent, silimarina este utilizată în principal ca un remediu pentru Amanita phalloides (moartea cana ciuperca) intoxicație unde silimarina joacă un rol în hepatoprotection prin mecanisme cum ar fi oprirea α-amanitin entero-hepatic ciclu, de prevenire a faloidină și α-amanitin de legare a membranelor hepatocitelor, și antagonizarea α-amanitin membrana transportul (18,24). într-un raport clinic retrospectiv la 205 pacienți cu intoxicație cu amanita, nu s-a observat nicio fatalitate după administrarea silibininei intravenoase (20-50 mg/kg și greutate corporală-zilnic) la 16 persoane (24)., Deoarece rezultatele au fost contradictorii, eficacitatea clinică a silimarinei în bolile hepatice cronice nu a fost încă demonstrată (25-26).
Prevenirea și tratamentul de Cancer
Mecanism de citoprotectoare activitatea de silibina legate de antioxidativă și radicale-de baleiaj efecte, precum și specific al receptorilor de interacțiune și modulare de o varietate de celule-căi de semnalizare, de exemplu, NF-kappa B, suprimarea EGFR-MAPK/ERK1/2 de semnalizare și IGF-receptor de semnalizare (9)., În plus, efectul Anti-apoptotic al silimarinei împotriva iradierii UV a fost evidențiat prin reglarea în sus a genelor supresoare tumorale p53-și p21CIP1 (4,36).s-a demonstrat că silimarina are proprietăți antiangiogene în diferite tipuri de cancer, care este unul dintre tratamentele de bază ale cancerului. Mai mult, studii anterioare au arătat silimarina și silibina anti-angiogenici activitate în vena ombilicală umană celulele endoteliale (HUVEC) în funcție de doză de mecanism de scădere a factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) și matrix metaloproteinazei-2 (MMP-2) secreția (1,6).,
în Jos-reglementare a EGFR semnalizare de silimarina si silibinin se produce prin diferite mecanisme, cum ar fi inhibarea factorilor de creștere exprimare si secretia, prevenirea factor de creștere legarea și activarea EGFR și distrugerea mitogene proceduri care provoacă anti-cancer eficacitatea în celulele tumorale (37). această inhibare a căilor de semnalizare mitogenice în carcinomul de prostată conduce la modificarea regulatorilor ciclului celular, inhibarea creșterii și pierderea celulelor carcinomului de prostată independent de androgeni și exprimarea proteinei de legare a factorului de creștere asemănător insulinei 3 (1).,cu toate acestea, numeroase experimente in vitro și in vivo care conțin modele de cancer nu au arătat o diferență semnificativă în activitatea biologică între silimarina și silibina (11).
Malondialdehida rezultă din peroxidarea lipidelor și conduce la formarea aductului MDA-ADN, care provoacă mutații de schimbare a cadrelor ca o asociere între stresul oxidativ și cancerele umane (38).,
Tratament cu silimarina reduce considerabil generarea MDA ADN-aducți și carcinom hepatocelular markeri serici, cum ar fi alfa-fetoproteina, antigenul carcinoembrionar, transaminazelor, fosfatazei alcaline, lactat dehidrogenazei, gamma-glutamil transferazei și 5-nucleotidase (38).rezistența multidrog este una dintre principalele probleme ale tratamentului de succes al cancerului, care este legată de expresia glicoproteinei P (P-gp) sau a proteinei 1 asociată cu rezistența multidrog (MRP1)., Silimarina ridică absorbție și biodisponibilitate de chimio-farmaceutică, cum ar fi daunomycin, vinblastina, și doxorubicină în celulele canceroase prin inhibarea glicoproteinei P (gp-P), MRP1-mediată de droguri transport și cancer de sân proteina de rezistență (BRCP) (4, 6,9).silimarina poate fi aplicată ca tratament concomitent cu ceilalți agenți chimioterapeutici, în timp ce silibina este utilă în principal ca substanță hepatoprotectoare împotriva stresului oxidativ indus de chimioterapeutice., Efectele inhibitoare ale creșterii silibininei și eficacitatea apoptotică au fost, de asemenea, ilustrate în cultura de celule de carcinom de prostată și în celulele cancerului de prostată de șobolan (33).mai mult, silimarina inhibă creșterea β-cateninei, ceea ce va suprima proliferarea celulelor hepatocelulare carcinom HepG2. β-catenina este un factor vital în complexul de adeziune celulară. Acesta stimulează factorul de transcripție a celulelor T și joacă un rol important în reglarea procesului oncogen, precum și efectele anti-apoptotice în diferite tipuri de cancer., Pe de altă parte, potențialul membranei mitocondriale a celulelor HepG2 scade prin silimarina care provoacă întreruperea permeabilității membranei, astfel încât citocromul C se transferă din spațiul intermembranar în citoplasmă (11).
în Timp ce apoptoza indusă de p53 prin activarea pro-apoptotice gene, nivelurile de p53 crește cu silimarina tratamentul cu o doză dependent mod care conduce la eliberarea citocromului C, activarea multe pro-apoptotice gene, cum ar fi APAF-1 și caspazei-9., Prin urmare, s-a demonstrat că silimarina are efect inhibitor de creștere prin supresia proliferării celulare și inducerea apoptozei (11). efectul silimarinei a fost testat pe modele de diabet zaharat indus de aloxan la șobolani. Alloxan produce specii reactive de oxigen (H2O2, •O2 și •OH) (39), care lezează țesutul renal (40-41). Silymarin a fost administrat la 20 de zile după 9 săptămâni de tratament cu alloxan și a fost eficace în leziunile țesutului renal., Are efecte antioxidante prin creșterea expresiei genice a enzimelor antioxidante și a unui număr de cele mai importante mecanisme de protecție împotriva daunelor radicalilor liberi care conțin super – oxid dismutază, glutation peroxidază și catalază. Prin urmare, silymarin poate fi utilizat ca medicament pentru terapia nefropatiei diabetice (42). stresul oxidativ (ROS) reduce filtrarea glomerulară. Tratamentul cu silimarină sau vitamina E a îmbunătățit modificarea concentrațiilor serice ale creatininei la câinii tratați cu gentamicină (43)., într-un alt studiu, cisplatina și toxicitatea renală indusă de ifosfamidă pot fi antagonizate de silymarin fără a reduce eficacitatea antitumorală a acestor medicamente (6, 44-45).
nitrilotriacetat feric (Fe-NTA) indus nefrotoxicitate și cancer de rinichi prin cauzarea redox active de fier-a făcut specii reactive de oxigen și peroxidarea lipidelor (LPO), care pot deteriora membrana celulară și molecule, cum ar fi ADN-ul. Formarea 8-hidroxi guanozinei duce la mutații în ADN (46). Silymarin are efecte de susținere asupra LPO indusă de fe-NTA., Această protecție poate fi legată de acțiunile sale antioxidante și de eliminarea radicalilor liberi. NFkB (nuclear factor kappa B) determină activarea a numeroase oncogene proces, de exemplu inflamatia celulara, proliferarea, inhibarea apoptozei prin creșterea expresiei din aval de gene (nitric oxid sintetazei, ciclooxigenaza 2 și citokine proinflamatorii de exemplu factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α) și interleukina-6). Astfel, suprimarea NFkB este cunoscută ca un plan util pentru controlul efectelor cancerigene., Activarea NFkB pot fi suprimate de silimarina din cauza unor stimulent ca phorbol ester, lipopolysaccharide, acidul ocadaic și ceramide. Aceste rezultate au propus silimarina ca strategie pentru tratamentul carcinogenezei renale datorită scăderii unor factori inductori tumorali la modelele animale (46). într-un studiu la om, administrarea silimarinei (210 mg/zi) timp de 8 săptămâni la pacienții cu dializă peritoneală a inhibat efectele citokinelor proinflamatorii, în special TNF- (47).,efectul inhibitor al TNF -, asupra eritropoiezei și supresia măduvei osoase prin prevenirea producerii unităților Formatoare de colonii eritroide (e-CFU), un precursor al dezvoltării timpurii a celulelor roșii, determină probleme ale statusului hematologic la pacienții cu insuficiență renală avansată. În acest studiu, 40% dintre pacienți au evidențiat un răspuns semnificativ, iar concentrațiile de hemoglobină au fost crescute după 8 săptămâni de administrare a silimarinei. Ca urmare, silimarina poate fi presupusă în tratarea anemiei inflamatorii la pacienții cu dializă peritoneală (47).,utilizarea ridicată a oxigenului, cantități uriașe de acizi grași polinesaturați, niveluri ridicate de ioni de fier liberi și apărare scăzută a antioxidanților fac ca țesutul cerebral să fie vulnerabil la leziunile speciilor reactive de oxigen (48). Silymarin atunci când este administrat la o doză de 200 mg/kg/zi, a redus puternic oxidarea proteinelor în hipocampus și cortexul șobolanilor vârstnici în comparație cu cei tineri. Silymarin poate fi folosit ca un compus alegere împotriva bolii Alzheimer în care oxidarea proteinelor este o ocazie importantă timpurie., Conform studiilor anterioare, silimarina are activități antioxidante în sistemul nervos central, ceea ce îi permite să intre în SNC prin bariera hemato–encefalică (BBB) (48-51).
Administrarea de 200 mg/kg silimarina, de asemenea, redus de rotație comportament cauzat de 6-hydroxydopamine (6-OHDA) în hemi-parkinsoniene șobolani și substantia nigra pars compacta neuroni au fost protejate împotriva toxicității sale, sugerând o funcție de doză neuroprotecție efect de silimarina împotriva 6-OHDA toxicitate, prin stres oxidativ declin și prin intermediul unui estrogenice cale (52).,
Silymarin au, de asemenea, cunoscut pentru a fi capabil de a ridica unele concentrația de neurotransmițători în creier. Un studiu privind testul de înot forțat modificat la șoareci a utilizat extracte apoase și etanolice de silymarin. Rezultatele au arătat că extractul etanolic nu a avut niciun efect asupra duratei imobilității șoarecilor, în timp ce extractul apos l-a diminuat semnificativ, concluzionând că extractul apos de silimarină are efect antidepresiv la modelele animale (53).,pe baza unei examinări a splenocitelor prin metoda citometrică în flux, silimarina a redus semnificativ numărul de limfocite T CD3+ și populația CD4+ cu doza de 10 mg/kg. În acest studiu, șoarecii au fost expuși la doze diferite de silimarină (0, 10, 50 sau 250 mg/kg, intraperitoneal, o dată pe zi timp de 5 zile). În grupul cu cea mai mică doză a existat o creștere a proliferării limfocitelor T induse de fitohemaglutinină. Dozele de 10 și 50 mg/kg de silimarină au crescut blastogeneza limfocitelor B indusă de LPS (lipopolizaharidă) și au redus expresia IL-2 și IL-4., Cu toate acestea, a crescut expresia TNF-α, inos, IL-1β și IL-6 ARNm dependent de doză. Ca urmare, expunerea „in vivo” la doze mici de silimarină suprimă funcția limfocitelor T și stimulează căile inflamatorii la doze mai mari (4). în studiile ulterioare, silimarina a scăzut semnificativ producția IL-2 și interferon gamma (IFN-γ) și a blocat translocarea nucleară a factorului de transcripție kB (NF-kB) care activează transcripția IL-2., Se poate concluziona că silimarina suprimă activarea și proliferarea celulelor T, în special prin afectarea căilor de activare sau translocare a NF-kB (54).silimarina poate crește insulina serică, reduce glucoza serică și crește enzimele antioxidante și glutationul. precum și recuperarea funcției endocrine și a morfologiei pancreatice în modelele diabetice (42). în plus, silybin are efect chemoprotector și poate îmbunătăți funcția pancreatică după expunerea la agenți toxici care duc la daune (1, 41, 55-56).,Alloxan este o substanță, care provoacă diabet zaharat prin necrozarea celulelor beta pancreatice și producerea de radicali liberi. Tratamentul concomitent cu alloxan și silymarin la șobolanii cu diabet zaharat indus de alloxan a prevenit nivelurile ridicate de glucoză plasmatică și deteriorarea celulelor pancreatice în decurs de 3 zile de la administrarea primei doze de silymarin și 5 zile mai târziu modificările menționate au fost complet prevenite. Rezultând din aceste date, silymarin poate fi considerat ca un medicament potențial pentru tratamentul diabetului (1).,speciile reactive de oxigen pot deteriora structura membranei celulare și pot distruge funcțiile proteinei, în special enzimele. Membrana eritrocitelor este sensibilă la peroxidarea lipidelor la pacienții cu deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază, anemie cu celule secera și boală β-talasemie (57).,
Potrivit unui studiu privind modelul de lanț de oxidare a lipidelor și proteinelor induse de celule roșii din sânge hemoliza de 2, 2′-azobis–(2-amidinopropane) (AAPH), solubil în apă radical generator, silimarina a crescut intervalul de timp de hemoliza și stabilizează membrana celulară prin reducerea ratei și conținutul total de glutation pierderea în eritrocite. De asemenea, a scăzut concentrația de radicali peroxil derivați din AAPH ca antioxidant care rupe lanțul și absorbant radical (57, 58).,într-un studiu, aportul de silimarină ar putea crește concentrația de parathormon în pierderea osoasă indusă de ovariectomizat care a dus la grosimea trabeculei femurului și a avut un efect pozitiv asupra formării osoase. Efectele estrogenice ale silimarinei conduc la creșterea greutății uterine și a înălțimii endometrului, pe lângă hipertrofia epiteliului luminal. Cu toate acestea, silimarina nu a avut efecte estrogenice asupra axei hipotalamo/pituitare (nu are efecte asupra nivelurilor serice de LH și FSH)., Doza necontrolată de silimarină poate crește riscul de hiperplazie endometrială (59).
efect Protector împotriva toxine de mediu
Într-un studiu care a implicat voluntari sănătoși, efectul citotoxic al Benzo(a) piren în celulele mononucleare din sângele periferic a fost împiedicat de silimarina prin stabilizarea membranelor celulare, creșterea GSH/GSSG raport, restaurare de glutation enzime de metabolizare, eliminare agenți produs de peroxidare a lipidelor și proteinelor de oxidare și funcționale stimulare a enzimelor antioxidante, cum ar fi catalazei și superoxid dismutaza (60)., formele disponibile de ciulin de lapte sunt capsule, tablete, tinctură și soluție intravenoasă. Doza pentru adulți în ceea ce privește hepatoprotecția este de 420 mg/zi de extract (standardizat la 70-80% silymarin) de trei ori pe zi timp de 6-8 săptămâni. Doza de întreținere este de 280 mg/zi. Soluție intravenoasă este utilizată pentru cyclopeptid ciuperci otravă în doze de 33 mg/kg/zi, timp de aproximativ 81.67 hr (5).,acceptabilitatea Silimarinei este bună și au fost raportate doar tulburări gastrointestinale ușoare și reacții alergice ușoare, urticarie, greață, cefalee, dureri articulare, mâncărime și simptome laxative ușoare. În studiile la animale, s-a raportat că silimarina este netoxică și nu prezintă simptome la dozele orale maxime de 2500 și 5000 mg/kg. S-a ilustrat, de asemenea, că silimarina nu este teratogenă și nu a avut toxicitate post-mortem (2, 5, 33).,deoarece nu s-a raportat toxicitate semnificativă a silimarinei în studiile la om, această substanță poate fi utilizată împreună cu medicamente anti-tuberculoză ca supliment adăugat la dietă (13). Deși silymarin este sigur, se știe puțin despre mecanismul său de acțiune și despre interacțiunile medicamentoase/alimentare (3).