Discuții

O serie de medicamente citotoxice au fost raportate a fi legat de sindromul mână-picior, dar este cel mai frecvent asociat cu 5-fluorouracil, PLD, docetaxel, capecitabină, vinorelbină, gemcitabină și sorafenib . PLD este o formă de doxorubicină încapsulată în lipozomi pegilați. Aceasta își schimbă biodistribuția și prelungește timpul de înjumătățire al medicamentului, ceea ce duce la scăderea efectelor toxice, în special a cardiotoxicității ., PLD este aprobat pentru tratamentul pacienților cu cancer ovarian avansat, cancer de sân metastatic și sarcoame ale țesuturilor moi.rata sindromului mână-picior asociat cu PLD este crescută în comparație cu pacienții cărora li se administrează doxorubicină convențională. Incidența sindromului mâinii și piciorului asociat cu PLD raportată de mai mulți autori este de aproximativ 50% pentru pacienții cu orice grad de EIP și de aproximativ 20% pentru pacienții cu EIP de grad 3 și 4, pentru o doză PLD de 50 mg/m2 la fiecare 4 săptămâni., Dovezile disponibile indică, totuși, că o doză de 40 mg/m2 la fiecare 4 săptămâni este în prezent considerată la fel de eficace și mai puțin toxică și, prin urmare, este doza preferată .PPE se prezintă ca o erupție eritematoasă dureroasă, adesea asociată cu edem, localizată pe palme, degete și tălpi, care apare la 2-12 zile după administrarea chimioterapiei. Este precedată de disestezie. Erupțiile cutanate pot deveni buloase și ulcerative, asociate cu dureri severe și interferențe cu activitățile zilnice (tabel (tabel11).,caracteristicile histologice ale EIP sunt nespecifice și se bazează pe un număr mic de pacienți. Acestea includ degenerarea vacuolară a stratului bazal celular, spongioza ușoară, necroza keratinocitelor, edemul dermic papilar, infiltratele limfohistiocitare și separarea parțială a epidermei de dermă.infiltratele perivasculare compuse din limfocite și eozinofile sunt adesea observate în dermă. De asemenea, pot exista dovezi de siringometaplazie scuamoasă ecrină sau hidradenită ecrină neutrofilă., Biopsiile cutanate de la 2 pacienți cu PPE asociate cu PLD au prezentat degenerare vacuolară a stratului bazal al epidermei, împreună cu infiltrarea limfocitară perivasculară ușoară a dermei, hiperkeratoză și keratinocite apoptotice. Datele clinice, electrofiziologice și biopsice sugerează că neuropatia fibroasă mică poate fi cauza durerii și a disesteziei .mecanismul fiziopatologic al EIP este un domeniu de investigare activă., Factorii implicați ar putea fi diviziunea celulară rapidă în palme și tălpi, forțele gravitaționale, anatomia vasculară specifică acestor zone și gradienții de temperatură în extremitățile distale, precum și creșterea concentrației de medicament în glandele ecrine ale palmelor și tălpilor.cercetările au descoperit mecanismul probabil pentru EIP la pacienții tratați cu PLD. Se știe că PLD se localizează preferențial atât la nivelul tumorii, cât și la nivelul pielii, testele preclinice utilizând modele murine găsind niveluri PLD mai ridicate la nivelul labei decât la nivelul pielii ., Într-un alt studiu, fluorescența PLD a fost evaluată cantitativ la om folosind un microscop dermatologic cu scanare laser. La trei ore după administrarea PLD, s-a observat fluorescență în partea superioară a pielii antebrațului flexor, palmei, tălpii, axilei și frunții unui pacient de sex masculin . De asemenea, a fost detectat un semnal de fluorescență, adânc în glandele sudoripare și orificiile palmelor, sugerând că medicamentul este transportat prin transpirație pe suprafața pielii, probabil facilitat de acoperirea hidrofilă a lipozomului., Odată ajuns pe suprafața pielii, medicamentul a fost observat să fie transportat în transpirație și să pătrundă în stratul cornos, care poate servi drept rezervor, permițând penetrarea medicamentului în straturile mai profunde ale pielii. Odată ce are loc penetrarea, radicalii liberi se formează și reacționează cu celulele epidermice, ducând la EIP. Zonele palmar și plantar sunt caracterizate de un număr mare de glande sudoripare ecrine care secretă continuu lichid și sunt astfel cele mai expuse riscului pentru EIP.,apariția EPP s-a dovedit a fi legată de doza și expunerea prelungită la medicament în timpul perfuziei intravenoase continue, ingestiei zilnice, precum și încapsularea lipozomală a PLD care prelungește timpul de înjumătățire al medicamentului. Utilizarea mecanismelor de răcire, numărul mai mare de cicluri PLD și apariția mucozitei, neutropeniei și neuropatiei periferice sunt posibile predictori ai EIP .chiar dacă simptomele severe de gradul 4 nu sunt frecvente și EIP nu a fost descrisă ca fiind o afecțiune care pune viața în pericol, aceasta poate fi invalidantă și poate afecta calitatea vieții pacientului. Hackbarth și colab., a analizat impactul toxicității dermatologice asupra calității vieții pacienților. Rezultatele lor au arătat că mai mult de două treimi dintre pacienți au dezvoltat o reacție dermatologică (62,9%) și s-au simțit semnificativ limitați în desfășurarea activităților zilnice. PPE a apărut pentru a avea un efect semnificativ asupra sănătății în general, ca aproximativ 90% din pacienții cu gradul 3 PPE simțit sever limitată de acest lucru și aproximativ 70% chiar m-am simțit limitat în a face munca lor sau alte activități de zi cu zi.,aceste date sugerează că EIP ca efect secundar al chimioterapiei constituie un factor important care limitează calitatea vieții pacienților, așa cum se arată și în cazul de față.cel mai eficient management al EIP este întreruperea tratamentului, prelungirea intervalului dintre administrările de medicamente sau reducerea dozei de PLD. Acest lucru duce în mod normal la o scădere rapidă a simptomelor, care de obicei se rezolvă în 1-2 săptămâni.

informațiile despre produs pentru BPL recomandă modificarea dozei în conformitate cu prezentarea clinică și gradul EIP, care sunt prezentate în tabelul table11.,au fost sugerate diferite măsuri pentru a preveni simptomele EIP, cum ar fi evitarea frecării, presiunea excesivă asupra pielii și temperaturile extreme și aplicarea cremelor . O varietate de creme și emolienți s-au dovedit nu numai pentru a ușura simptomele PPE de gradul 1, ci chiar pentru a preveni dezvoltarea simptomelor dacă sunt utilizate suficient de devreme. Cu toate acestea, eficacitatea acestor măsuri nu a fost raportată în studiile controlate și se pune accentul pe gestionarea simptomelor pe măsură ce acestea se manifestă și progresează.,agenții precum dimetilsulfoxidul, steroizii orali și topici par a fi eficienți pentru simptomele PPE de diferite grade, dar niciunul dintre ei nu a fost evaluat prin studii clinice randomizate .există numeroase rapoarte de caz privind utilizarea cu succes a piridoxinei orale (vitamina B6) la doze de până la 800 mg zilnic pentru gestionarea EIP cauzată de o gamă largă de agenți. Într-un raport de caz, piridoxina 100 mg de trei ori pe zi a fost utilizată cu succes pentru a trata EIP asociate cu PLD ., Spre deosebire de aceste rapoarte de caz, un studiu prospectiv, randomizat, dublu-orb, de mare amploare, care a evaluat eficacitatea piridoxinei în prevenirea EIP asociate capecitabinei, nu a constatat niciun beneficiu . Crema de piridoxină a fost utilizată singură sau în combinație cu tablete de piridoxină pentru gestionarea EIP, dar datele sunt limitate . Datele preclinice la animale susțin eficacitatea piridoxinei asupra EPP asociate cu PLD . Utilizarea piridoxinei pentru EIP asociate cu PLD nu este bine susținută și nu poate fi recomandată în afara cadrului de cercetare.,

răcirea Regională prin pachete de gheață la încheieturi și glezne în timpul tratamentului cu PLD a fost sugerată a fi eficientă . Teoria din spatele acestui lucru este că răcirea duce la vasoconstricție și, prin urmare, la o circulație mai mică a medicamentului la extremitățile distale, ceea ce poate duce la o extravazare mai mică a medicamentului în țesutul înconjurător, cu toxicitate cutanată redusă ca rezultat. Temperaturile mai scăzute pot juca, de asemenea, un rol în stabilizarea configurației lipozomale a doxorubicinei, ducând la o concentrație redusă de doxorubicină necapsulată.

Mangili și colab., raportați rezultatele unui studiu prospectiv, observațional și non-randomizat al pacienților tratați cu PLD pentru cancere ginecologice. Pacienții au primit aplicarea de pachete de gheață pe extremități și gheață în timpul perfuziei PLD. Ei au observat o reducere semnificativă statistic a incidenței și severității EIP. Datele lor sugerează că un interval de administrare prelungit și asocierea cu alți agenți nu reduc toxicitatea cutanată, în timp ce pacienții care au primit PLD la o doză mai mică au prezentat mai puțin frecvent sindromul mână-picior. Utilizarea răcirii regionale reduce și mai mult simptomele.,deși eficacitatea sa trebuie dovedită prospectiv într-un studiu controlat și randomizat, autorii sugerează că introducerea strategiei regionale de răcire, împreună cu instrucțiunile corecte pentru pacienți cu privire la regulile comportamentale, ar putea juca un rol fundamental în reducerea incidenței EIP.deși răcirea regională pare promițătoare pentru prevenirea EIP, datele nu sunt suficiente pentru a susține utilizarea de rutină în practica clinică., Conform recomandărilor bazate pe consens ale unui grup internațional de experți, publicat în 2008, modificarea intensității dozei este în prezent cea mai eficientă și mai bine documentată abordare a prevenirii sindromului mână-picior . La o intensitate a dozei PLD care nu depășește 10 mg/m2 și săptămână (administrată în mod obișnuit ca 40 mg/m2 la fiecare 4 săptămâni), sindromul mână-picior este de obicei ușor și ușor de gestionat, iar EIP de gradul 4 nu trebuie să apară., În timp ce studiile clinice mari, randomizate, controlate, de fază III, nu au evaluat eficacitatea modificării intensității dozei în tratamentul EIP, datele disponibile și experiența clinică sugerează că această intervenție are un impact cel mai reproductibil asupra istoricului natural și severității sindromului mână-picior indus de PLD. Prin urmare, educația pacienților în ceea ce privește semnele și simptomele precoce ale EIP și importanța prevenirii și intervenției timpurii folosind abordări de îngrijire de susținere sunt componente esențiale în prevenirea și gestionarea EIP., Alte strategii ar trebui evitate în afara cadrului de cercetare, deoarece eficacitatea lor nu a fost demonstrată în studiile de fază III. Cercetările ulterioare ar trebui să se concentreze pe efectuarea de cercetări de fază III privind prevenirea și tratamentul EIP. De exemplu, piridoxina, răcirea regională și corticosteroizii sistemici au doar date limitate pentru a susține utilizarea lor și nu pot fi recomandate fără suportul datelor de fază III.