Glicopeptidelor
Glicopeptide antibiotice inhiba sinteza peptidoglicanilor din peretii celulelor de Gpo. Anterior, teicoplanina (utilizată în principal în afara SUA) și vancomicina au fost singurele antibiotice glicopeptidice. Acum, lipoglycopeptides (dalbavancin, oritavancin, și telavancin) au fost adăugate la antimicrobiene arsenalul. Majoritatea cunoștințelor noastre despre rezistența la glicopeptide provin din studii clinice și de laborator cu vancomicină., Utilizarea crescută a vancomicinei (ca terapie orală pentru colita Clostridium difficile, ca tratament pentru infecțiile cu MRSA și S. pneumoniae rezistente la penicilină și creșterea utilizării glicopeptidei în creșterea animalelor) a fost asociată cu creșterea rezistenței în rândul GPO.101
Vancomicina se leagă la d-Ala-d-Ala C-terminal al peptidoglicanului precursori, blocând astfel adăugarea lor la creșterea peptidoglicanului lanț și prevenirea ulterioară transglycosylation și transpeptidation pași de biosinteza peretelui celular., Deoarece vancomicina trebuie să pătrundă peptidoglicanului pentru a ajunge la țintă, și multe d-Ala-d-Ala reziduurile sunt prezente în peretele celular, vancomicina este un relativ ineficiente de droguri la obținerea unor concentrații mari în jurul obiective reale, deoarece moleculele de droguri deveni, de asemenea, legat de ținte false în peptidoglicanului.102 acest fenomen contribuie la încetinirea activității bactericide. Mecanismele de rezistență la vancomicină identificate până în prezent sunt modificarea țintă, îndepărtarea țintei sensibile și scăderea permeabilității secundare modificărilor peretelui celular.,27,103
în enterococci, genele van codifică fenotipul de rezistență. Mai multe gene van (vanA, B, C, D, E, F, G, L, M, N) au fost descrise și se caracterizează prin valori mari ale CMI ale vancomicinei și teicoplaninei, transferabilitate, localizare genetică în gazda bacteriană (cromozom versus transposon sau plasmidă), Expresie inductibilă sau constitutivă și țintă modificată produsă.Genele van cele mai relevante din punct de vedere clinic rămân vanA și vanB care conferă rezistență inductibilă de nivel înalt (CMI ≥64 µg/mL) la E. faecium și E. faecalis., Organismele care conțin vanA sunt de departe cele mai frecvente atât în Europa, cât și în SUA. Operonii vanA și vanB pot fi localizați pe transpozoni, care sunt transferabili prin plasmide sau elemente cromozomiale mari, mobile.27 transferabilitatea genelor vanA și vanB este baza măsurilor de control al infecțiilor pentru monitorizarea și prevenirea răspândirii enterococilor rezistenți la vancomicină (VREs). Genele vanA și vanB codifică enzimele ligazei care modifică acil-d-Ala-d-Ala c-terminus al precursorilor peptidoglicanului lipidic II în acil-d-Ala-D-Lac (lactat)., Această ligare modificată are ca rezultat modificarea locului de legare a vancomicinei și, prin urmare, o afinitate de ~1000 de ori mai mică pentru ținta sa.105 enzimele sunt reglate într-un operon printr-o pereche de senzori kinază cu 2 componente și regulator de răspuns (VanR-VanS) care răspunde la stimulii și mutațiile mediului și este responsabilă pentru fenotipurile de rezistență inductibile și constitutive.106
nivel Scăzut de rezistență (MIC, 2-32 alineatul µg/mL), găsit în Enterococcus gallinarum, E. casseliflavus, și E. flavescens, este codificat de vanC de gene (vanC1, vanC2, vanC3, respectiv)., Substituirea acil-d-Ala-d-Ala cu acil-d-Ala-D-Ser are ca rezultat o afinitate de aproximativ șase ori mai mică a vancomicinei pentru precursorul peptidoglicanului țintă.107 spre deosebire de vanA/B, genele vanC sunt codificate cromozomial și sunt netransferabile. Prin urmare, speciile care conțin vanC nu sunt considerate VREs „adevărate” în scopul controlului infecțiilor.rezistența la vancomicină poate apărea în S. aureus, incluzând S. aureus rezistent la vancomicină (VRSA; MIC ≥16 µg/mL) și vancomicină-intermediar S. aureus (VISA; MIC, 4-8 µg/mL). Prima dată izolată în 2002, VRSA a fost confirmată de 13 ori în SUA.,108 toate tulpinile VRSA testate poartă gena vana ligase, probabil provenind dintr-o coinfectare sau colonizare VRE. Factorii de risc ai pacienților cu infecții cu VRSA includ vârsta înaintată, fluxul sanguin compromis către membrele inferioare, ulcerele cronice, istoricul tratamentului cu vancomicină și izolarea concomitentă sau anterioară a MRSA sau VRE sau ambele.109.110 până în prezent, VRSA nu a fost găsită la copii.111 tulpini VRSA au valori mari ale CMI și sunt ușor detectabile prin testarea de rutină a sensibilității antimicrobiene; tulpinile VISA au CMI mai mici, sunt eterogene și sunt mai dificil de detectat.,mecanismul de rezistență pentru tulpinile de viză pare a fi un perete celular îngroșat; izolatele de viză nu poartă gene van.104 izolate de viză au de obicei mutații metabolice multiple, 102, 112, dar singura corelație strictă cu fenotipul de viză este un perete celular îngroșat, așa cum arată microscopia electronică.Acest perete celular îngroșat, care acționează pentru sechestrarea sau” înfundarea ” vancomicinei în peptidoglican, este postulat pentru a reduce susceptibilitatea.102,114 unele populații de S., aureus conțin celule fiice care arată că a crescut vancomicină Microfoane de la 1 la 4 µg/mL; acest tip este denumit heteroresistant (sau eterogene) VISA (hVISA). Deși este încă „susceptibilă”, subpopulațiile hVISA pot prolifera și pot deveni clona dominantă sub presiunea selectivă a utilizării vancomicinei.114 Trepte mutații în anumite loci (de exemplu, 2-componente sisteme de GraR-GraS și VraR-VraS) poate duce la o hVISA fenotip și apoi la o adevărată VIZĂ de fenotip.,112 Comparativ cu pacientii cu MRSA infecții ale sângelui, pacienții cu hVISA infecții au fost raportate de a avea mai multe zile de bacteriemie, rate mai mari de endocardită și osteomielita, și rate mai mari de vancomicină tratamentul eșec, dar nici o diferenta in ratele de mortalitate.115 prevalența și impactul clinic al hVISA fenotip sunt încă în mare măsură necunoscute, deoarece detectarea hVISA poate fi dificil și nu este de rutină efectuate de către laboratoarele clinice.112
anumite GPO sunt intrinsec rezistente la vancomicină, incluzând Erizipelotrix, Leuconostoc, Pediococcus și Lactobacillus.,116 deși precursorii peptidoglicani ai acestor organisme se termină în d-Ala-d-Lac, genomii lor nu par să conțină gene omoloage genelor enterococice van.117 Ligazele Leuconostoc d-Ala-d-Lac par să fi evoluat independent de ligazele van enterococice, probabil din cauza abundenței lactatului în mediul înconjurător pentru aceste organisme.Mecanismul rezistenței la vancomicină în Erysipelothrix nu este cunoscut.,
Ca glicopeptidelor, la lipoglycopeptides (dalbavancin, oritavancin, și telavancin) au o heptapeptide de bază, dar aceste medicamente au lipofile lanțuri laterale care oferă un plus de activitate antimicrobiană în comparație cu vancomicină. În plus față de inhibarea sintezei peptidoglicanului, telavancin și oritavancin perturba integritatea membranei și de a crește permeabilitatea; oritavancin, de asemenea, inhibă sinteza ARN-ului.118 gena vanA conferă rezistență la dalbavancin și telavancin, dar nu la oritavancin. Toate lipoglicopeptidele mențin activitatea împotriva VRE care conține vanB., În plus, toate lipoglicopeptidele au activitate împotriva VISA, dar numai oritavancin este activ împotriva VRSA.118