Abstract

insensibilitate Congenitală la durere (CIP) este o rară, autosomal recesiv boală genetică cauzată de mutații în SCN9A gene. Raportăm un pacient cu caracteristicile clinice în concordanță cu CIP la care am detectat o nouă mutație homozigotă g2755t în exonul 15 al acestei gene. Studiile electrofiziologice de rutină sunt de obicei normale la pacienții cu CIP., La pacientul nostru, aceste studii au fost anormale și ar putea reprezenta consecințele complicațiilor secundare ale bolii coloanei vertebrale cervicale și lombosacrale și ale articulațiilor severe asociate Charcot.

1. Introducere

insensibilitatea congenitală recesivă autosomală la durere (CIP) este o afecțiune rară, care afectează foarte puțini indivizi, dar cu o distribuție la nivel mondial. CIP se caracterizează clinic prin capacitatea de a simți un stimul dat, dar și prin incapacitatea de a percepe durerea., Aceasta este în contrast cu „indiferența” congenitală față de durere, ceea ce implică o lipsă de îngrijorare pentru un stimul dureros care este primit prin căi senzoriale normale și poate fi asociat cu tulburări ale sistemului nervos central, cum ar fi schizofrenia sau tulburarea de dezvoltare omniprezentă .CIP este genetic și clinic eterogen cauzat de mutații în mai multe gene diferite. De exemplu, mutațiile în neurotrofic tirozin-kinază tip 1 genă (NTRK1) și nerve growth factor-β (NGFB) rezultat în CIP cu un anhidroza fenotip ., În schimb, s-a raportat că pierderea homozigotă a mutațiilor funcționale ale genei IX, subunitate alfa (SCN9A), cu canal de sodiu voltaj-închis, duce la CIP cu un fenotip de anosmie . Deși această afecțiune este rară, studiile fenotipice de genotip ale acestor pacienți sunt importante.raportăm rezultatele analizei noastre a unui pacient pe care l-am întâlnit în clinica noastră de neurologie cu antecedente de insensibilitate la durere.

2. Raport de caz

această femeie în vârstă de 58 de ani a prezentat o istorie lungă de insensibilitate la durere încă din copilărie și amorțeală crescută în picioare timp de mai mulți ani., În copilărie, și-a amintit că a dezvoltat tăieturi pe picioare pe care nu le putea simți. Ea ar putea distinge între temperatura caldă și rece, deși nu a existat nici o senzație de disconfort asociate cu extreme de oricare dintre ele. De la vârsta de 15 ani a început să dezvolte fracturi frecvente care implică mai multe oase, care au fost, de asemenea, nedureroase. În plus, are doi copii și nu a suferit dureri în timpul nașterii. Ea a avut, de asemenea, anosmie. În cei zece ani anteriori evaluării, ea a început să dezvolte pierderi senzoriale în picioare., Ea a fost diagnosticată anterior cu boală cervicală și lombară a coloanei vertebrale și a fost supusă unui tratament chirurgical al ambelor regiuni ale coloanei vertebrale. Ea este de origine engleză caucaziană și produsul unei căsătorii neconsanguine. Are un frate sănătos și doi copii sănătoși. Nu există nici un indiciu că părinții ei sau orice altă rudă a fost afectată de simptome sugestive de CIP sugerând o formă autosomal recesivă de moștenire. Restul istoricului medical general a fost semnificativ pentru absența diabetului, a cancerului sau a bolilor reumatologice., Examenul neurologic a evidențiat starea mentală normală și examinarea nervului cranian, cu excepția anosmiei. Ea a fost difuz areflexic cu răspunsuri flexor plantare. Ea a avut mai multe deformări articulare care implică ambele glezne, coate și genunchi (articulațiile lui Charcot), ceea ce a limitat testarea puterii. Când ea ar putea oferi un efort bun, ea a avut o putere bună. Ea a scăzut senzație de înțepătură pin, proprioception, și vibrații distal în picioarele ei. Nu a putut face o plimbare în tandem și a avut un test pozitiv al lui Romberg.,a fost efectuată o electromiogramă (EMG); parametrii de conducere a nervului motor au fost normali în nervul tibial drept, dar au prezentat o amplitudine de răspuns semnificativ redusă în nervul peroneal drept, înregistrând mușchiul extensor digitorum brevis (acesta a fost grav atrofiat). Nici un răspuns evocat nu a putut fi provocat cu stimularea nervului peroneal la capul fibular. Nu s-au obținut potențiale de acțiune ale nervilor senzoriali evocați în nervii peroneali drepți ulnari, surali și superficiali., Electromiograma acului nu a arătat nicio activitate spontană anormală în niciun mușchi prelevat și prezența unităților polifazice cu amplitudine mare în mușchii distal ai brațului și picioarelor drepte, asociate cu un model de interferență ușor redus cu efort maxim. În ansamblu, studiul a fost interpretat ca prezentând modificări neurogenice cronice cu o neuropatie de prindere suprapusă a nervului ulnar drept. Celelalte anomalii observate în conductiile nervoase au fost interpretate ca parțial secundare articulațiilor lui Charcot și factorilor tehnici, cum ar fi creșterea țesuturilor subcutanate.

3., Analiza genetică

în urma politicilor și procedurilor aprobate de IRB, s-a obținut o probă de sânge și s-a extras ADN. Întreaga secvențiere exome a fost efectuată de compania comercială de secvențiere. Captarea Exome a fost efectuată de HiSeq2000 folosind un protocol cu capăt pereche (2 × 100), Illumina raw data processing și Agilent SureSelect exome kit pentru îmbogățirea exome. Secvențele au fost aliniate la referința genomului uman (UCSC versiunea hg 19). Analiza variației la nivel de Nucleotide a datelor secvenței exome a fost efectuată utilizând platforma ADN nexus (https://dnanexus.com/)., Variantele obținute cu această platformă au fost adnotate în continuare folosind Ensembl variant effect predictor tool (Ensembl release 75, februarie 2014) (http://useast.ensembl.org/info/docs/tools/vep/index.html) . Deoarece CIP este o tulburare rară, frecvența alelelor minore a fost atribuită la mai puțin de 1%. Aceste rezultate au fost filtrate în continuare pentru variantele homozigote, nonsinonime, cu efect dăunător, posibil dăunător și necunoscut, utilizând analiza SIFT și polifen. Aceasta a redus lista de variante la 584.

acele polimorfisme nucleotidice unice (SNPs) care implică gene cunoscute că provoacă insensibilitate la durere au fost apoi analizate., O variantă potențial semnificativă a fost identificată pe cromozomul 2 la poziția 167133579, o variantă homozigotă A/A [figura 1 (a)]. Acest homozigoți c. G2755T mutații în exonul 15 de SCN9A gene rezultatele într-o stație de mutație, provocând prematură trunchierea proteinei p. E919X. Acest lucru SNP a fost reconfirmat de amplificare și de secvențiere Sanger (Figura 1(b)).,


(o)

(b)


(o)
(b)

Figura 1

Imagine arată homozigotă varianta pe cromozomul 2. (A) imagine care identifică mutația homozigotă A/A de pe cromozomul 2 la poziția 167133579 utilizând platforma ADN nexus. (b) imagine care arată mutația homozigotă c. G2755T în exonul 15 al genei SCN9A după amplificare și secvențierea lui Sanger.

4., Discuție

gena SCN9A este exprimată în toți neuronii senzoriali și este o moleculă cheie în procesarea durerii periferice. Această genă codifică un canal de sodiu cu tensiune (Nav 1.7) care joacă un rol semnificativ în semnalizarea nociceptivă și au fost raportate atât câștigul, cât și pierderea mutațiilor funcționale. Interesant este că, în funcție de mutația specifică, există o diversitate marcată a fenotipului rezultat. De exemplu, câștigul de mutații funcționale provoacă eritromelalgie moștenită și tulburare de durere extremă paroxistică care urmează un model autosomal dominant de moștenire ., Mai recent s-au raportat mutații care provoacă convulsii sau o neuropatie cu fibre mici .studiile efectuate la indivizi cu CIP din șapte populații diferite au identificat mutații homozigote în gena SCN9A . Pierderea funcției mutații în SCN9A genă determină trunchierea codificate canalelor de sodiu Nav 1.7 proteine, care rezultă în channelopathy asociate autosomal recesiv insensibilitate congenitală la durere. Până în prezent au fost raportate douăzeci și șapte de mutații diferite ale genei SCN9A la pacienții cu CIP (Tabelul 1)., Având în vedere prezis consecințele roman schimbare în SCN9A gene la pacientul nostru, este foarte probabil să fie o boală care produc mutații și aduce numărul total de mutații la douăzeci și opt.,

Deși principala consecință a homozigotă SCN9A mutație este lipsa de senzație de durere, sunt asociate condiții, inclusiv anosmie, auto-mutilare care rezultă în oral și în cifre leziuni, leziuni multiple din cauza unor repetate traumatisme, arde-leziuni asociate, complicații ortopedice care includ deformări osoase din netratate fracturi, osteomielita, și neuropatice articulațiilor mai târziu în viață ., Deși articulațiile Charcot sunt frecvent raportate la pacienții cu CIP, implicarea osoasă a coloanei vertebrale, așa cum se observă la pacientul nostru, este rară; cu toate acestea, anosmia și articulațiile Charcot observate la pacientul nostru sunt comorbidități care au fost raportate anterior asociate cu CIP .

studiile EMG de rutină la pacienți cu CIP sunt de obicei normale. La pacientul nostru, este probabil ca anomalii detectate pe ambele studii de conducere nervoasa si examen ac sunt secundare cervicale și coloanei vertebrale lombosacrală boala, deformari articulare, musculare și pierde asociate cu Charcot articulațiilor., Cu toate acestea, o neuropatie periferică motorie senzorială nu este exclusă prin această examinare. Este posibil ca pacientul să aibă o neuropatie asociată cu fibre mari, care poate fi legată de mutația G2755T sau, alternativ, de o altă etiologie fără legătură. O posibilă relație între mutațiile din SCN9A și o neuropatie cu fibre mari ar putea fi susținută prin analiza genotipului/fenotipului la alți pacienți cu CIP.studiul pacientului nostru extinde spectrul de mutații care au fost raportate pentru a provoca această tulburare., În plus, analiza noastră demonstrează puterea secvențierii generației următoare care poate permite confirmarea genetică a unui diagnostic suspectat de o tulburare rară.

Conflict de interese

autorii declară că nu există conflict de interese în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.