Contribuții de cortizol suprimarea teste pentru înțelegerea tulburărilor psihice: O povestire din literatura de specialitate | Endocrinología y Nutrición (Ediție în limba engleză)

Regulamentul de hipotalamo–hipofizo–suprarenale

hormonul Adrenocorticotrop (ACTH) și nivelurile de cortizol crește rapid în stări fizice sau psihice, stres, hipoglicemie, sau febră. Reglarea axei depinde în principal de trei mecanisme., Primul mecanism este mediat de hormonul pulsatil de eliberare a corticotropinei (CRH) ca funcție a ritmurilor circadiene endogene ale sistemului nervos central. În cel de-al doilea mecanism de reglementare, ACTH stimulează cortexul suprarenal prin fascicular zona, în cazul în care tratamentul cu glucocorticoizi (cortizol și corticosteron) sunt secretate, și reticular zona, producătoare de androgeni, cum ar fi dehidroepiandrosteron (DHEA) și androstendion., În cele din urmă, al treilea mecanism de reglementare este circuitul de feedback format din glucocorticoizi circulanți, de fluxul general asupra glandei pituitare, hipotalamusului și a altor zone din afara axei hipotalamo–hipofizo–suprarenale (HPA), cum ar fi hipocampul.1

similar cu ACTH, secreția zilnică de cortizol prezintă un ritm circadian foarte marcat (niveluri maxime dimineața și niveluri scăzute seara). ACTH reglează eliberarea cortizolului din cortexul suprarenale. CRH hipotalamic este regulatorul ACTH., Cortizolul acționează printr-un sistem de reglare negativă care afectează eliberarea ACTH și CRH.Deoarece nivelurile de cortizol se schimbă în timpul zilei, nivelurile de cortizol din sânge ar trebui să fie legate de timpul de eșantionare și, deoarece unele laboratoare nu au propriile niveluri de cortizol de referință în funcție de timpul de eșantionare, o alternativă este măsurarea cortizolului la miezul nopții, care este atunci când se atinge cel mai înalt nivel. Sângele este proba de alegere, deși măsurarea se poate face și în salivă. Dacă nivelul cortizolului este ridicat în aceste teste, probabil că există o secreție de cortizol afectată., Ulterior, sunt solicitate alte teste pentru a stabili motivul acestor creșteri.acest lucru este, de asemenea, cunoscut sub numele de cortizol liber urinar și este adesea folosit pentru a evalua producția totală de cortizol.în acest test, CRH este injectat și nivelurile de ACTH și cortizol sunt măsurate la momente diferite: chiar înainte de administrarea CRH (nivel bazal) și serial în timp, de exemplu 30 și 60min după administrarea CRH. Răspunsul normal reprezintă nivelurile maxime de ACTH urmate de nivelurile maxime de cortizol., Majoritatea pacienților cu sindrom Cushing, datorate fie tumorilor suprarenale, fie tumorilor care induc secreția ectopică de ACTH, nu răspund la administrarea CRH. ACTH poate fi măsurat în probe de sânge prelevate printr-un cateter plasat în sinusurile petrosale inferioare, care sunt formațiuni venoase care transportă sânge din glanda pituitară.Dexametazona este un steroid sintetic care imită acțiunea cortizolului, determinând inhibarea feedback-ului producției de CRH și ACTH., Există diferite modalități ale acestui test de suprimare care sunt utilizate pentru a confirma diagnosticul sindromului Cushing. Răspunsul normal la dexametazonă constă în suprimarea secreției de cortizol. Pacienții cu sindrom Cushing nu prezintă o suprimare adecvată a secreției de cortizol după o singură doză mică de dexametazonă administrată la culcare, iar testul de supresie a dexametazonei (DST) este apoi considerat pozitiv.2 doze mai mari de dexametazonă pot fi, de asemenea, administrate peste 48 de ore pentru a diferenția o tumoare hipofizară secretoare de ACTH de alte cauze potențiale ale sindromului Cushing.,pentru a vorbi despre depresie,trebuie găsite cel puțin două simptome clinice: starea de spirit scăzută și anhedonia sau pierderea interesului pentru activități plăcute în mod normal.,3 psihiatric actual clasificări împart depresie în două grupe mari: depresie majoră, cuprinzând depresii severe durată de cel puțin două săptămâni, cu o mai mare substratul biologic și afecta funcționarea generală a subiectului; și distimie, incluzând depresiile ușoare durată de cel puțin doi ani, cu o mai mare nevrotic substrat și afecta funcționarea generală a subiectului într-o mai mică măsură. Studiile privind depresia și activitatea axei HPA au început la sfârșitul anilor 60, când un grup de cercetători condus de Carroll et al.,4-6 au raportat creșteri ale secreției de cortizol refractare la supresia dexametazonei în DST de 1 mg la pacienții cu depresie severă. Acest lucru a fost observat anterior la pacienții cu sindrom Cushing (Tabelul 1). Pe baza acestor studii, sa concluzionat că DST de 1 mg a avut o sensibilitate de 67% și o specificitate de 96% pentru identificarea pacienților cu simptome depresive de tip melancolic.4-8 depresia melancolică este considerată un subtip extrem de ereditar al depresiei majore cu un substrat biologic semnificativ, de unde și numele depresiei endogene sau melancolice., Cu toate acestea, sensibilitatea DST la pacienții cu depresie majoră a fost estimată la doar 44%, deși sa constatat că crește odată cu prezența simptomelor psihotice (67-78%) și a simptomelor de manie mixtă. Cu alte cuvinte, sensibilitatea a crescut atunci când au existat mai multe variabile ale unui substrat endogen sau biologic.4-8 această constatare a fost făcută atât la copii, cât și la adulți, indiferent de sex. Una dintre aplicațiile practice ale DST în tulburările afective, cum ar fi depresia, a fost ca un predictor al răspunsului la tratamentul medicamentos., S-a observat că pacienții cu un test de supresie pozitiv (cei care nu au prezentat supresie în DST utilizând 1 mg) au beneficiat mai puțin de tratamentul cu placebo și mai mult de tratamentul medicamentos, comparativ cu pacienții cu un test negativ. Valoarea diagnostică a 1 mg DST nu poate fi asigurată la pacienții cu depresie majoră criteriile pentru că are doar 44% sensibilitate, și pentru că depresia majoră este o condiție eterogenă care cuprinde mai multe tipuri de depresie, inclusiv psihotice endogene, post-partum, și anancastic depresie, printre altele., Cu toate acestea, poate avea valoare ca marker prognostic, deoarece pacienții cu DST pozitiv de 1 mg au un răspuns mai bun la tratamentul medicamentos decât cei cu DST negativ. În anii 90, în acord cu datele înregistrate, Young și colab.9-11 a arătat hiperactivitatea hormonului hipotalamic de eliberare a CRH cu o aplatizare a răspunsului ACTH la pacienții depresivi (Tabelul 1).

În depresie atipice, în contrast cu bazale hipercorticismului văzut în melancolic depresie, pacientii au un mai mic nivel bazal și o proporție mai mare de niveluri normale. În 2002, Levitan și colab.12 au fost observate niveluri mai scăzute de cortizol după administrarea dexametazonei în depresia atipică, comparativ cu alte tipuri de depresie (melancolică și psihotică). În studiile efectuate de Asnis și colab., în 1995,13,14 nivelurile crescute de cortizol au fost, de asemenea, observate în depresia atipică după administrarea desipraminei 75 mg (un inhibitor selectiv al recaptării norepinefrinei), sugerând o disfuncție mai mică a sistemului noradrenergic.rezultatele la pacienții cu distimie au arătat o rată non-supresoare similară subiecților normali, dar semnificativ mai mică comparativ cu pacienții depresivi.15,16 cu toate acestea, un studiu realizat de Brambilla și colab. în 198917 nu a găsit diferențe între distimie și depresie majoră.,nevroza a fost definită în mod tradițional ca un grup de boli mintale fără dovezi de leziune organică, testarea realității conservate și un nivel ridicat de anxietate. Conform DSM-IV-TR, nevroza cuprinde starea de spirit, anxietatea, tulburările somatomorfe, disociative, nefirești și de personalitate, printre altele.3 există dezacord în studiile DST în tulburarea obsesiv-compulsivă( TOC), în care numărul de non-supresoare variază foarte mult în diferitele rapoarte (0-41%). În timp ce studiile efectuate la sfârșitul anilor 80 de Insel și colab., Cottraux și colab., și Schlesser și colab., a raportat o rată non-supresoare similară cu cea găsită în depresia melancolică (mai mare de 25%),alte 18-21 de studii efectuate în același deceniu de Lieberman et al., Monteiro și colab., Vallejo și colab., și Curtis și colab. raportat rate semnificativ mai mici.21-25 Curtis et al., analizate în 198225 astfel de discrepanțe într-un eșantion de 29 obsesiv pacienți și a concluzionat că DST anomalii la acești pacienți depindea adăugat tulburare afectivă, pentru că trei din cinci non-supresoare (17%) s-a întâlnit DSM-III-R criteriile pentru tulburarea depresivă majoră, și toți au avut scoruri mai mari decât 17 în Hamilton test pentru depresie. În plus, s-a observat o corelație ridicată între aceste scoruri și nivelurile de cortizol după administrarea dexametazonei. Toate acestea sugerează că depresia mediază rezultatele DST.,

studii efectuate în anii 80 asupra tulburării de panică de Curtis și colab., Sheehan și colab., Lieberman și colab., și Goldstein și colab., printre altele, a găsit o proporție scăzută (aproximativ 15%) de non-supresoare în DST.25-34 un studiu realizat de Sheehan și colab. în 198326 pe subiecți cu tulburare de panica găsit doar trei anormale DSTs printre 20 de pacienți diagnosticați cu atacuri de panica sau agorafobia, și au apărut, de asemenea, pentru a fi atribuite altor cauze decât panica sau agorafobia. Un studiu suplimentar realizat de Lieberman și colab. în 198327 a raportat un 7.,8% rata de non-suprimare în rândul a 51 de pacienți cu atacuri de panică. Pe de altă parte, Goldstein și colab. în 198733 găsit anormale DSTs în trei din 35 de pacienți cu anxietate (două cu agorafobie și atacuri de panică și unul cu atacuri de panică fără agorafobie).cu toate acestea, studiile efectuate de Grunhaus și colab. și Ceulemans și colab. în 1987 și 1985, respectiv, a detectat rate similare cu cele găsite în depresiuni.35,36 în orice caz, după cum a subliniat Ceulemans și colab., ar trebui luat în considerare impactul stresului asupra DST. În anii ‘ 90, Coryell și colab.29 nu a găsit nici o suprimare în 47.,5% din 40 de subiecți presurgici fără antecedente psihiatrice. Ratele ridicate de non-supresie la acești pacienți au reflectat probabil stresul nespecific. Acesta poate fi motivul pentru care acești autori au găsit o relație între non-suprimare și prezența mai multor simptome de anxietate, o dizabilitate socială și profesională mai mare și o frecvență crescută a depresiei comorbide.studiile efectuate în anii ‘ 90 la pacienții cu schizofrenie sunt conflictuale. Absența supresiei cortizolului în DST a fost în mare parte observată, dar etiologia sa nu este clară., Ar putea fi legată de depresie sau de simptome negative, după cum sugerează Ismail et al.37 cu toate acestea, Pivac și colab. s-au găsit rate similare de non-suprimare la pacienții schizofrenici cu simptome pozitive (56%) și negative (53%).38 o relație între comportamentul suicidar și absența suprimării, așa cum a sugerat Lewis et al.,39 nu a fost găsit nici.

studii în sindromul oboselii cronice

studii efectuate de Gaab și colab. în 2002 dintre pacienții cu sindrom de oboseală cronică a constatat niveluri normale de cortizol, care prezintă supresie crescută și prelungită dexametazonă.,Această creștere a feedback-ului negativ al axei HPA poate fi o explicație pentru modificările funcției axei HPE raportate anterior la acești pacienți.

Studii cu testul de supresie cu dexametazonă în doze de 0,5 mg și 0,25 mg

punctul De cotitură care să conducă la recenta relansare a neuropsihiatrice interes în dexametazonă au fost studiile efectuate pe diferențial diagnosticul de tulburare de stres posttraumatic (PTSD) și depresia majoră, care a arătat hipersensibilitate a axei HPA la pacienții cu PTSD., Studiile inițiale au arătat că cortizolul liber urinar a fost crescut în depresie și a scăzut în PTSD; că nivelurile plasmatice de cortizol după dexametazonă 1 mg au fost crescute în depresie și au scăzut în PTSD; asta, așa cum a sugerat Rinne et al.41 în 2002, răspunsul ACTH la CRH a fost scăzut în ambele condiții; și, cel mai important, că numărul de receptori glucocorticoizi din limfocite a scăzut în depresie și a crescut în PTSD (Tabelul 1). Aceasta a demonstrat hipersensibilitatea axei HPA la doze mici de dexametazonă la subiecții cu PTSD., Creșterea densității receptorilor glucocorticoizi în limfocite de la pacienții cu PTSD observată utilizând testul citosolic radioligand pare să sugereze o sensibilitate crescută la sistemele de inhibare a feedback-ului axei la nivelul receptorilor hipofizari glucocorticoizi.apoi s-a emis ipoteza că subiecții cu PTSD ar putea prezenta supresie în DST cu doze mai mici de 1 mg dexametazonă și 0, 5 mg dexametazonă (jumătate din doza uzuală) a început să fie utilizat., La această doză, pacienții cu PTSD au continuat să prezinte supresie, un răspuns care nu a fost așteptat inițial, în timp ce pacienții depresivi nu au avut răspuns supresor. Această nouă versiune a testului clasic a fost considerată a diferenția depresia de PTSD. Cu toate acestea, diferența s-ar putea datora istoricului anterior. Astfel, după un eveniment traumatic, subiecții cu stres post-traumatic și cei cu depresie majoră, dar traume anterioare semnificative dezvoltă o suprimare mai mare. Pacienții depresivi fără traume anterioare nu au răspuns supresor. Cu toate acestea, Lindley și colab.,, în 2004, nu au putut arăta constatările anterioare ale scăderii plasmei bazale și hipersupresiei în stresul post-traumatic prin măsurarea cortizolului liber în saliva de la veteranii de război.42

pe baza acestor studii care arată importanța unui istoric de traumatism în geneza tulburărilor de personalitate și din cauza comorbidității semnificative între PTSD și tulburarea de personalitate borderline (BPD), răspunsul la cortizol a început să fie studiat la acești pacienți. Astfel, unii cercetători43 au efectuat studii cu DST la pacienții diagnosticați cu BPD și diagnosticul comorbid al PTSD., Studiile cu DST de 0,5 mg au raportat o rată mai mare de supresie a DST la pacienții cu BPD și diagnostic comorbid de PTSD, dar nu la pacienții cu BPD, dar fără PTSD. Aceste studii au demonstrat un răspuns de supresie a cortizolului la doze mici de dexametazonă, deși un număr semnificativ de subiecți de control au avut, de asemenea, rate mari de supresie (70-80% la o doză de 0,5 mg).,continuând cu linia de cercetare a traumelor din copilărie, s-a raportat că pacienții cu BPD au crescut răspunsurile ACTH și cortizol la stimularea cu CRH-dexametazonă, în timp ce, dacă au dezvoltat stres post-traumatic, răspunsul lor la ACTH a fost atenuat41 (Tabelul 1). Un istoric de abuz asupra copiilor a avut un impact mai mare asupra acestui răspuns decât un diagnostic de BPD în sine. Un studiu ulterior a raportat o reducere a acestei hiperresponsări a axei HPA la femeile cu BPD care au suferit abuzuri asupra copiilor prin utilizarea tratamentului medicamentos cu fluvoxamină.,44

în aceeași linie, un grup de cercetători a încercat să crească specificitatea DST prin scăderea dozei de dexametazonă la 0,25 mg.45 ei au presupus că populația normală nu ar suprima cortizolul plasmatic, adică nivelurile lor plasmatice nu ar depăși 5mcg/dl. Prin excluderea subiecților fără boală, detectarea unei hiperresponsări supresoare la subiecții cu BPD ar fi facilitată.,studiul a constatat o rată de supresie semnificativ mai mare la pacienții diagnosticați cu BPD și cu antecedente de traume din copilărie, comparativ cu pacienții cu BPD, dar fără antecedente de traume și controale. Doza de dexametazonă utilizată în acest studiu a fost de 0, 25 mg, în loc de doza de 0, 5 mg utilizată în studiile anterioare. Prin urmare, studiul a propus existența hipersensibilității sistemelor de inhibare a feedback-ului axei la nivelul receptorului glucocorticoid hipofizar., Scopul tuturor acestor studii a fost de a confirma hipersensibilitatea inhibitoare a mecanismelor de răspuns la stres la pacienții cu BPD prin testarea răspunsului de supresie a cortizolului utilizând un stimul minim cu dexametazonă 0,25 mg.,Unele studii au constatat o prevalență ridicată a abuzului în copilărie în istoria pacienților cu tulburări de alimentație și au legat-o de o severitate mai mare a tulburării și de prezența mai multor simptome bulimice, sugerând că modificările mecanismelor de răspuns la stres și ale funcției axei HPA pot juca un rol semnificativ în fiziopatologia acestor tulburări. Constatările preliminare sugerează că în unele subtipuri de tulburări de alimentație există hipersensibilitate a axei HPA cu sensibilitate crescută la dexametazonă.,46-48 acest lucru este similar cu ceea ce se întâmplă în PTSD și BPD, un studiu de 25 de pacienți de sex feminin diagnosticați cu tulburări de alimentație a constatat în mod similar că 12% dintre acești pacienți au avut antecedente de traume, deși nu a fost găsită nicio relație cu subtipul de tulburare de alimentație.48 pacienții cei mai impulsivi și cu mai multe trăsături limită au avut un număr semnificativ mai mare de evenimente traumatice anterioare. O relație semnificativă a fost, de asemenea, găsită între suprimarea cortizolului și un istoric de traume, astfel încât pacienții mai impulsivi și cu mai multe trăsături limită au avut niveluri semnificativ mai mici de cortizol după 0.,25 mg de dexametazonă.cu toate acestea, există autori care nu sunt de acord cu existența acestei hipersensibilități HPA în BPDs. Aceste studii sugerează că greutatea unui istoric de traume asupra disfuncției axei HPA depinde de PTSD comorbid. Cu toate acestea, nu există dovezi că aceste modificări apar la pacienții cu BPD.hipersensibilitatea axei HPA a fost, de asemenea, demonstrată utilizând un test combinat de dexametazonă și CRH. O rată mai mare de supresie a fost observată la pacienții diagnosticați cu BPD care au avut antecedente de traumatisme de abuz în copilărie, comparativ cu cei fără astfel de antecedente.,43,45,49,50

în studiile neuroimagistice, hipersensibilitatea axei HPA a fost legată de volumul glandei pituitare.45 în studiile de imagistică prin rezonanță magnetică, pacienții cu BPD și un număr mai mare de tentative suicidare au prezentat un volum scăzut.51,52 un volum hipofizar scăzut a fost, de asemenea, observat la pacienții cu BPD și un istoric semnificativ de traume.52

relația cu trăsăturile dimensionale

studii la populații sănătoase efectuate de McCleery și colab. în 2001 și Zobel și colab., în 2004, a constatat că subiecții cu neuroticism scăzut au prezentat un răspuns cortizol semnificativ mai mare la testul CRH-dexametazonă (reactivitate ridicată) în comparație cu subiecții cu neuroticism ridicat.53,54

alți autori, cum ar fi Rosenblitt și colab. în 2001,55 a efectuat studii similare la studenții universitari folosind scala de căutare a senzației Zuckerman și măsurarea testosteronului și cortizolului. După cum era de așteptat, bărbații au avut scoruri mai mari decât femeile. Rezultatele susțin existența unei relații inverse semnificative între cortizol și căutarea senzației la bărbați, dar nu și la femei., Această diferență este menținută chiar și după ajustarea nivelului de testosteron și a vârstei.un studiu suplimentar realizat de Schweitzer și colab., realizat în 2001,56 folosit DST și versiunea revizuită a Millon Clinical Multiaxial Inventory (MCMI-II) să analizeze pacienții diagnosticați cu tulburare depresivă majoră, cu o relevantă clinic de tulburare de personalitate, și a constatat că suprimarea avut scoruri semnificativ mai ridicate comparativ cu non-supresoare în șase din cele 13 MCMI-II cântare: borderline, pasiv-agresiv, schizoid, schizotipala, evitantă, și autodistructive.,

concluzie

studiul răspunsului la cortizol poate fi util pentru identificarea sau prezicerea prognosticului unor tulburări psihiatrice.depresia a fost în mod tradițional boala cea mai studiată în acest domeniu și este asociată cu hipercortisolismul bazal similar cu cel observat în unele afecțiuni endocrine, cum ar fi sindromul Cushing.2 pacienții cu depresie majoră au arătat o absență a supresiei cortizolului după DST utilizând o doză mică de 1 mg dexametazonă., Sensibilitatea DST pentru diagnosticarea depresiei majore a fost mai mare cu cât numărul simptomelor melancolice, endogene și psihotice este mai mare. Studiile efectuate în acest domeniu au concluzionat că DST ar putea avea o valoare prognostică, deoarece subiecții cu DST pozitiv au avut un răspuns mai favorabil la tratamentul medicamentos în comparație cu psihoterapia și placebo.,5-7 Cu toate acestea, unele deficiențe în acest test au fost observate în multe boli psihiatrice, cum ar fi anorexia nervoasă, OCT, demența degenerativă, tulburările maniacale și schizofrenia, oferind astfel Date discordante privind implicarea cortizolului în mecanismele lor fiziopatologice. Interesul pentru relația dintre hipercortisolismul bazal și stresul a reînviat atunci când s-au găsit diferențe între depresia majoră și tulburarea de stres post-traumatic., Aceste studii au arătat că cortizolul liber urinar a fost crescut în depresie și a scăzut în PTSD și că nivelurile serice de cortizol după DST de 1 mg au fost crescute în depresie și au scăzut în PTSD. Răspunsul ACTH la CRH a fost scăzut în ambele condiții, iar numărul de receptori glucocorticoizi din limfocite a scăzut în depresie și a crescut în PTSD, în ciuda hipercortisolismului bazal.cele mai recente studii par să sugereze că receptorii glucocorticoizi sunt responsabili pentru sensibilizarea inhibării feedback-ului axei HPA.,

în tulburările în care există o relație cu istoricul traumatismelor, un răspuns exagerat al cortizolului la stimulii minime de dexametazonă a fost văzut ca o supresie crescută ca răspuns la DST de 0, 25 mg. La pacienții cu tulburare de personalitate limită, la care greutatea istoricului lor de traume este responsabilă pentru afecțiune în funcție de diverși autori, nivelurile de cortizol plasmatic semnificativ mai mici sunt observate în comparație cu subiecții sănătoși sau cu alți pacienți., Așa cum se întâmplă în depresie, unde DST de 1 mg are valoare prognostică, în acest caz din cauza lipsei de supresie a cortizolului, se pare că răspunsul supresor la doze mici de 0,25 mg în DST poate avea, de asemenea, valoare prognostică în BPD, deoarece supresia ridicată ar putea fi corelată cu o instabilitate afectivă mai mare, impulsivitate și severitate clinică. Acest lucru ar putea reflecta funcționarea socială, familială și ocupațională mai săracă și ar putea deveni clinic manifestat ca un număr crescut de tentative de suicid.,57,58

în cele din Urmă, DST studii în ceea ce privește trăsăturile de personalitate a constatat că personalitatea dimensiuni legate de impulsivitate și lipsă de control emoțional părea să fie legate de o hipersensibilitate de cortizol ca răspuns la suprimarea, deși relația cu nevroza nu a fost absolut clar.,53,54 Această dimensiune de nevroza ar putea avea două diferite și, eventual, vizavi de componente cu privire la relația lor cu axa HPA: – o panică-inhibarea componentă (probabil legate de hipercorticism) și o labilitate emoțională componenta (probabil legate de hypocortisolism și excesul de suprimare în DST).55

conflicte de interese

autorii afirmă că nu au conflicte de interese.